2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of pathogenic mechanisms of myelodysplastic syndrome by deregulation of histone H3K27
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26293227
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 教授 (70238814)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ヒストン修飾 / ポリコーム複合体 / EED / コンディショナルノックアウトマウス / 骨髄異形成症候群 / 白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Eed コンディショナルノックアウトヘテロ（Eed+/Δ）マウスを長期飼育し、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome, MDS）様の造血形態異常を認めた。また、ヒト臍帯血CD34+造血幹細胞にEED siRNAを導入し、EEDのノックダウンに伴い様々な形態異常を認めた。これらの結果は、マウスのみならずヒト造血幹細胞でもEEDの発現低下はMDSを誘導することを示している。
また、造血幹細胞を用いた競合的骨髄移植において、Eed+/Δ造血幹細胞はコントロール造血幹細胞に比べて有意に高いキメラ率を示した。さらにレトロウイルスを用いたinsertional mutagenesisで、Eed+/Δマウスはコントロールマウスに比較して有意に高い率で白血病を発症した。ウイルス挿入箇所として転写因子Evi1（Ecotropic virus integration 1）が同定され、Evi1を導入したEed+/Δ造血幹細胞を移植したマウスはコントロール造血幹細胞の移植マウスに比べてはるかに高い確率で白血病を発症し、Eedへテロ状態とEvi1高発現との協調作用が確認された。
上記の結果は、Eedへテロ状態はMDSを誘導すると共に白血病感受性を亢進させることを示している。この分子機構を明らかにする目的で、我々はコントロールマウスとEed+/Δマウスの造血幹細胞からRNAを抽出してトランスクリプトーム解析を行なった。パスウェイ解析では有意な集積は認めなかったが、Junb, Bcl11b, Tcf3 (E2A), and Sfpi1 (PU.1) など白血病で発現低下が報告されている遺伝子群の発現がEed+/Δ造血幹細胞で有意に低下しており、これらの遺伝子群の発現抑制がMDSおよび白血病感受性亢進に関与している可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Propagation of trimethylated H3K27 regulated by polycomb protein EED is required for embryogenesis, hematopoietic maintenance, and tumor suppression.2016
Author(s)
Ueda T, Nakata Y, Nagamachi A, Yamasaki N, Kanai A, Sera Y, Sasaki M, Matsui H, Honda ZI, Oda H, Wolff L, Inaba T, Honda H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 113
Pages: 10370-10375
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Maintenance of the functional integrity of mouse hematopoiesis by EED and promotion of leukemogenesis by EED haploinsufficiency.2016
Author(s)
Ikeda K, Ueda T, Yamasaki N, Nakata Y, Sera Y, Nagamachi A, Miyama T, Kobayashi H, Takubo K, Kanai A, Oda H, Wolff L, Honda ZI, Ichinohe T, Matsubara A, Suda T, Inaba T, Honda H.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 6
Pages: 29454
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] ALKR1275Q perturbs extracellular matrix, enhances cell invasion, and leads to the development of neuroblastoma in cooperation with MYCN.2016
Author(s)
Ueda T, Nakata Y, Yamasaki N, Oda H, Sentani K, Kanai A, Onishi N, Ikeda K, Sera Y, Honda ZI, Tanaka K, Sata M, Ogawa S, Yasui W, Saya H, Takita J, Honda H.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 35
Pages: 4447-4458
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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