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2014 Fiscal Year Annual Research Report

腸管免疫による自己免疫制御法の開発

Research Project

Project/Area Number 26293234
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

三宅 幸子  順天堂大学, 医学部, 教授 (50266045)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 千葉 麻子  順天堂大学, 医学部, 准教授 (40532726)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords免疫学
Outline of Annual Research Achievements

自己反応性T細胞の腸管での制御について研究を行った。髄鞘蛋白であるMOGに特異的に反応するT細胞受容体のトランスジェニックマウス(2D2)における腸管在住の2D2-IELと、膵島抗原に特異的に反応するT細胞受容体のトランスジェニックマウス(KRN)の腸管在住のKRN-IELを用いて、in vitroにおいてエフェクターT細胞の増殖を抑制することを明らかにした。2D2-IELを分離し、マウスに移入後に実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を誘導すると、病態が軽減した。In vitroにおけるエフェクターT細胞の増殖抑制実験において、抗LAG3抗体、抗TGFβ抗体、抗CTLA4抗体は2D2-IELによる増殖抑制を阻害したが、抗IL-10抗体は阻害しなかったことから、LAG3、TGFβ、CTLA4が 2D2-IELによる抑制に関与すると考えらえた。中枢神経内に2D2-IELの浸潤がみられ、浸潤した細胞では腸管の2D2-IELに比較して、LAG3の発現が上昇していた。EAEにおいて2D2-IELと抗LAG3抗体を同時に投与すると、2D2-IELによる病態抑制がみられなかったことから、in vivoにおいても2D2-IEL による病態抑制にLAG3が重要であることが明らかとなった。
自然リンパ球については、MAIT細胞は関節リウマチ(RA)や強直性脊椎炎(AS)などの関節炎、潰瘍性大腸炎(UC)などの炎症性腸疾患、SLEの血中で減少していることが明らかとなった。SLEではMAIT細胞の細胞死が亢進していたが、RA, AS, UCでは細胞死の亢進はみられず、異なる機序で病態に関与していることが示唆された。Group 1,2,3 ILCについては、SLE患者の末梢血における頻度を解析したが、頻度に有意差を認めなかった。
自己免疫疾患患者における腸内細菌の解析については、検体収集中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

自己反応性T細胞の腸管での制御に関する研究は目標を十分達成した。
自己免疫疾患における自然リンパ球の解析は、予定通り行った。
腸内細菌の解析については、検体収集中であり、やや遅れているが引き続き検体収取を行う。
以上より、全体としてはおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

自己反応性T細胞の腸管での制御については、2D2-IELが腸管でどのように病態抑制のフェノタイプを獲得するかについて、検討を続ける。昨年までの研究で、MAIT細胞は関節リウマチ(RA)や強直性脊椎炎(AS)などの関節炎、潰瘍性大腸炎(UC)などの炎症性腸疾患、SLEの血中で減少していることが明らかとなった。SLEではMAIT細胞の細胞死が亢進していたが、RA, AS, UCでは細胞死の亢進はみられず、異なる機序で病態に関与していることが示唆された。27年度は、これらの疾患におけるMAIT細胞の関与を明らかにするため、MAIT細胞を刺激または阻害するリガンドを用いて、これらの疾患の動物モデルに投与しその効果を検討する。また臨床検体については疾患活動性との相関や、組織浸潤について引き続き検討する。
腸内細菌解析については、多発性硬化症において特定の腸内細菌が減少することが明らかとなっているので、それらの腸内細菌の代謝産物が病態に関与する可能性について関節炎モデル、実験的自己免疫性脊髄炎モデルについて検討する。関節リウマチ、SLEにおける腸内細菌叢解析については、引き続き検体収集を続け解析する。

Causes of Carryover

腸内細菌解析について、まだ検体収集中であるため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

収集した検体についての解析を行う。

  • Research Products

    (26 results)

All 2015 2014

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (23 results) (of which Invited: 6 results)

  • [Journal Article] Efficacy of the anti-IL-6 receptor antibody tocilizumab in neruomyelitis optica:A pilot study2014

    • Author(s)
      Araki M, Matsuoka T, Miyamoto K, Kusunoki S, Okamoto T, Murata M, Miyake S, Aranami T, Yamamura T
    • Journal Title

      Neurology

      Volume: 82(15) Pages: 1302-1306

    • DOI

      10.1212/WNL.0000000000000317

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Differential effects of fingolimod on B-cell populations in multilse sclerosis2014

    • Author(s)
      Nakamura M, Matsuoka T, Chihara N, Miyake S, Sato W, Araki M, Okamoto T, Lin Y, Ogawa M, Murata M, Aranami T, Yamamura T
    • Journal Title

      Mult Scler

      Volume: 20(10) Pages: 1371-1380

    • DOI

      10.1177/1352458514523496

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of a culture system to induce microglia-like cells from hematopoietic cells2014

    • Author(s)
      Noto D, Sakuma H, Takahashi K, Yamada M, Yamamura T, Miyake S
    • Journal Title

      Neuropathol Appl Neurobiol

      Volume: 40(6) Pages: 697-713

    • DOI

      10.1111/nan12086

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 腸内細菌による免疫調節2015

    • Author(s)
      三宅幸子
    • Organizer
      第33回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会
    • Place of Presentation
      東武ホテルレバント東京(東京都墨田区)
    • Year and Date
      2015-02-27
    • Invited
  • [Presentation] Atherosclerotic lesion development in CD1d/MR1/apolipoprotein E-deficient mice2014

    • Author(s)
      IWABUSHI Kazutya, SHIMANO Kentaro, SATOH Masashi, GILFILLAN Susan, Miyake Sachiko, VAN KAER Luc, YAMAMURA Takashi
    • Organizer
      The 43rd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center(Kyoto)
    • Year and Date
      2014-12-10
  • [Presentation] Involvement of MAIT cells in human autoimmune diseases2014

    • Author(s)
      CHIBA Asako, TAMURA Naoto, TAKASAKI Yoshinari, Miyake Sachiko
    • Organizer
      The 43rd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center(Kyoto)
    • Year and Date
      2014-12-10
  • [Presentation] Commensal bacteria regulate thymic Aire expression2014

    • Author(s)
      NAKAJIMA Akihito, NEGISHI Naoko, TSURUI Hiromichi, NANNO Masanobu, YAGITA Hideo, OKUMRA Ko, Miyake Sachiko, HABU Sonoko
    • Organizer
      The 43rd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center(Kyoto)
    • Year and Date
      2014-12-10
  • [Presentation] Regulation of organ specific autoimmunity by gut resident T cells2014

    • Author(s)
      KADOWAKI Atushi, MIYAKE Sachiko, CHIBA Asako, SAGA Ryoko, YAMAMURA Takashi
    • Organizer
      The 43rd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center(Kyoto)
    • Year and Date
      2014-12-10
  • [Presentation] Inverse vaccination for autoimmune diseases by sensitization of superior dominant peptide through efficient induction of functionally stable regulatory T cells possessing high antigen-specificity2014

    • Author(s)
      LIN Youwei, MIYAKE Sachiko, YAMAMURA Takashi
    • Organizer
      The 43rd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center(Kyoto)
    • Year and Date
      2014-12-10
  • [Presentation] Regulation of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Gut Resident T cells2014

    • Author(s)
      Atsushi Kadowaki, Sachiko Miyake, Asako Chiba, Takashi Yamamura
    • Organizer
      XII International Congress of Neuroimmunology(ISNI)
    • Place of Presentation
      Mainz( Germany)
    • Year and Date
      2014-11-09 – 2014-11-13
  • [Presentation] 腸管免疫による自己免疫制御2014

    • Author(s)
      三宅幸子
    • Organizer
      第41回日本小児栄養消化器肝臓学会
    • Place of Presentation
      東京ステーションコンファレンス(東京都千代田区)
    • Year and Date
      2014-10-12
    • Invited
  • [Presentation] 自己免疫疾患における腸内細菌糞解析2014

    • Author(s)
      三宅幸子
    • Organizer
      第42回日本臨床免疫学会総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2014-09-26
    • Invited
  • [Presentation] 腸管T細胞による自己免疫制御2014

    • Author(s)
      門脇淳、三宅幸子、千葉麻子、佐賀亮子、山村隆
    • Organizer
      第42回日本臨床免疫学会総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2014-09-26
  • [Presentation] 関節リウマチ患者における自然リンパ球の解析2014

    • Author(s)
      北垣内みえ、千葉麻子、林絵利、中嶋志穂子、多田久里守、田村直人、山路健、高崎芳成、三宅幸子
    • Organizer
      第42回日本臨床免疫学会総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2014-09-25
  • [Presentation] First-in-human phase 1 study of invariant NKT cell ligand OCH2014

    • Author(s)
      D Noto, M Araki, W Sato, T Okamoto, M Murata, S Miyake, T Yamamura
    • Organizer
      2014 JOINT ACTRIMS-ECTRIMS MEETING
    • Place of Presentation
      Boston(USA)
    • Year and Date
      2014-09-10 – 2014-09-13
  • [Presentation] 自然免疫ABC2014

    • Author(s)
      三宅幸子
    • Organizer
      第26回日本神経免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢歌劇座(石川県金沢市)
    • Year and Date
      2014-09-06
    • Invited
  • [Presentation] 多発性硬化症を対象とした免疫修飾薬OCHの医師主導治験2014

    • Author(s)
      能登大助、荒木学、佐藤和貴郎、岡本智子、村田美穂、三宅幸子、山村隆
    • Organizer
      第26回日本神経免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢歌劇座(石川県金沢市)
    • Year and Date
      2014-09-05
  • [Presentation] 腸管ミエリン反応性T細胞は実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)をLAG-3によって制御する2014

    • Author(s)
      門脇淳、三宅幸子、千葉麻子、山村隆
    • Organizer
      第26回日本神経免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢歌劇座(石川県金沢市)
    • Year and Date
      2014-09-04
  • [Presentation] Gut controls CNS autoimmunity2014

    • Author(s)
      Miyake S
    • Organizer
      The 9th IMS-JSI International Symposium on Immunology
    • Place of Presentation
      PACIFICO YOKOHAMA(Yokohama,Kanagawa)
    • Year and Date
      2014-06-26
    • Invited
  • [Presentation] 再発寛解型多発性硬化症病態におけるIL-6依存性プラズマブラストの関与2014

    • Author(s)
      中村雅一、松岡貴子、荒木学、林幼偉、佐藤和貴郎、岡本智子、村田美穂、下地啓五、佐藤典子、三宅幸子、荒浪利昌、山村隆
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-05-24
  • [Presentation] 腸管のミエリン反応性T細胞は実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を制御する2014

    • Author(s)
      門脇淳、三宅幸子、千葉麻子、山村隆
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-05-23
  • [Presentation] 多発性硬化症を対象とした免疫修飾薬OCHの医師主導治験2014

    • Author(s)
      荒木学、佐藤和貴郎、岡本智子、村田美穂、三宅幸子、山村隆
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-05-22
  • [Presentation] 視神経脊髄炎に対する抗IL-6受容体抗体トシリズマブ治療の有効性の検討2014

    • Author(s)
      荒木学、松岡貴子、宮本勝一、楠進、岡本智子、村田美穂、三宅幸子、荒浪利昌、山村隆
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-05-22
  • [Presentation] 強直性脊椎炎患者における免疫細胞の解析2014

    • Author(s)
      林絵利、千葉麻子、多田久里守、山路健、田村直人、高崎芳成、三宅幸子
    • Organizer
      第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      グランドプリンスホテル新高輪(東京都港区)
    • Year and Date
      2014-04-26
  • [Presentation] リウマチ医のための免疫学ABC2014

    • Author(s)
      三宅幸子
    • Organizer
      第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      グランドプリンスホテル新高輪(東京都港区)
    • Year and Date
      2014-04-25
    • Invited
  • [Presentation] NKT細胞による自己免疫疾患の制御2014

    • Author(s)
      三宅幸子、千葉麻子
    • Organizer
      第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      グランドプリンスホテル新高輪(東京都港区)
    • Year and Date
      2014-04-25

URL: 

Published: 2016-06-01  

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