2016 Fiscal Year Annual Research Report
The molecular mechanism of HIV-1's drug resistance against protease inhibitors including darunavir and the development of novel resistance-repelling protease inhibitors
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26293239
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
満屋 裕明 熊本大学, 医学部附属病院, 特別招聘教授 (20136724)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | HIV-1 / 新薬開発 / プロテアーゼ阻害剤 / 構造解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成27年度の成果を基に設計されたGRL-057, GRL-058及びKU-241の誘導体 (GRL-010, GRL-014, GRL-121, GRL-001 & GRL-003 etc.) の抗HIV-1活性の測定及び結晶構造解析、熱安定性試験等を行った。GRL-010, GRL-014は、GRL-057, GRL-058の誘導体であり、HIV-1野生株 (HIVWT) 及びdarunavir耐性HIV-1変異株 (HIVDRVRs) に対してIC50値が10-11～10-8 Mの範囲で阻害効果を発揮、特にHIVWTに対してはGRL-057, GRL-058に匹敵する活性を有する事が明らかとなった。更に、GRL-121, GRL-001, GRL-002, GRL-003及びGRL-004は、KU-241の誘導体として設計した化合物であり、抗HIV活性測定の結果、GRL-121, GRL-001と GRL-003は、HIVWTに対してKU-241に匹敵する化合物である事が明らかとなった (Ghosh & Mitsuya, J Med Chem. in press)。一方で、HIVDRVRsに対してはIC50値が2×10-8 M～4×10-8 Mで阻害活性を示すものの、HIVWTに対する活性に比して約1000倍の活性低下が確認された。既に、GRL-121, GRL-001及びGRL-003に関しては結晶構造解析を終えており、HIVDRVRsに対する活性低下の原因が、フッ素の位置及び数を変化させた事によるハロゲン結合及びファンデルワールス相互作用の減少に起因する事を明らかにした。GRL-057, GRL-058, GRL-010及びGRL-014に関しては、PRとの複合体を作成し、現在結晶化を行っているところである。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Probing Lipophilic Adamantyl Group as the P1-Ligand for HIV-1 Protease Inhibitors: Design, Synthesis, Protein X-ray Structural Studies, and Biological Evaluation.2016
Author(s)
Ghosh AK, Osswald HL, Glauninger K, Agniswamy J, Wang YF, Hayashi H, Aoki M, Weber IT, Mitsuya H
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Journal Title
J Med Chem.
Volume: 59(14)
Pages: 6826-37
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Modified P1 Moiety Enhances In Vitro Antiviral Activity against Various Multidrug-Resistant HIV-1 Variants and In Vitro Central Nervous System Penetration Properties of a Novel Nonpeptidic Protease Inhibitor, GRL-10413.2016
Author(s)
Amano M, Salcedo-Gomez PM, Zhao R, Yedidi RS, Das D, Bulut H, Delino NS, Sheri VR, Ghosh AK, Mitsuya H
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Journal Title
Antimicrob Agents Chemother.
Volume: 60(12)
Pages: 7046-7059
Peer Reviewed
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