エイズ病態進行に及ぼすＨＩＶ－１逃避変異に関する研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293240
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 滝口 雅文 熊本大学, エイズ学研究センター, 教授 (00183450)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ＡＩＤＳ / ＨＩＶ－１ / Ｔ細胞 / 変異

Outline of Annual Research Achievements

細胞傷害性Ｔ細胞（CTL）によりHIV-1 ウイルスの増殖が抑制されることが明らかにされているが、そのウイルス増殖抑制効果は完全でない。またはHIV-1は様々な構成蛋白を変異させCTLから逃避することが知られている。これらの逃避変異の多くは感染者集団の中で蓄積するが、その蓄積によりエイズへの進行が加速される可能性が議論されているが未だ証明されていない。そこで感染者集団全体の中で、逃避変異の蓄積がどの程度病態進行に影響を与えるかを明らかにするために、以下のような研究をし、成果を明らかにした。
１．HIV-1の変異とHLAとの相関解析：HLA-A,B,Cの各アリールと変異との相関を解析し、各HLAアリールと相関がみられる２８４種類の変異（HLA-associated mutation）を明らかにした。
２．逃避変異の病態進行に及ぼす影響：逃避変異の有無が、病態進行に及ぼすかを明らかにするために、逃避変異を持っている患者と持っていない患者の間で、CD4Ｔ細胞数、VLに有意な差がみられるかを解析した。その結果、HLA-B*52:0１に相関する変異でこれらの臨床指標と相関する変異が見られた。
３．11-merのオバーラップペプチド（OLP）を用いたHIV-1 Nef, Gag, Pol,領域に対するCTLの反応の解析：約500名の各患者のHIV-1ペプチドに反応するCD8+T細胞を調べた。その結果、１３種類のエピトープを認識するCTLが、HIV-1の増殖抑制を示すことを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HIV-1の遺伝子解析とCTLの解析は、Env領域以外は終了しており、病態進行に影響を与える変異解析も順調に進んだ。本研究の目的（HIVの病態に及ぼすHIV-1逃避変異の解析）から考えておおよそ順調に進行していると言える。

Strategy for Future Research Activity

平成２６年度に解析できた、HLA相関する変異が実際にCTLから逃避するエピトープであるかを、CTLエピトープ同定、CTLによる変異ウイルスの認識の解析等を行い、２７年度は明らかにする。
具体的には、病態進行を遅らせるHLA-B*52:01, HLA-C*12:02に相関する変異部分に関して、この部位を認識するHLA-B*52:01もしくはHLA-C*12:02拘束性CTLエピトープを同定し、これに対するCTLを作製して、これを用いて変異がCTLの逃避変異かを明らかにする。

Causes of Carryover

Gag, Pol, Nef領域の解析を優先し、この部分以外の予算執行が遅れたため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

CTLエピトープ同定やCTLによる変異ウイルスの認識の実験・解析等のための試薬・器具等の物品費、研究打ち合わせや研究成果発表にかかる旅費、その他、試料の輸送費等に使用する計画である。

Research Products

• [Journal Article] Clinical Control of HIV-1 by Cytotoxic T Cells Specific for Multiple Conserved Epitopes. (2015)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, Takuya Naruto, Rie Maruyama, Yoshiko Tamura, Naoki Ishizuka, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, Masafumi Takiguchi
  • Journal Title: Journal of Ｖirology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1128/JVI.00020-15
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Host-specific adaptation of HIV-1 subtype B in the Japanese population. (2014)
  • Author(s): Takayuki Chikata, Jonathan M. Carlson, Yoshiko Tamura, Mohamed Ali Borghan, Takuya Naruto, Masao Hashimoto, Hayato Murakoshi, Anh Q. Le, Simon Mallal, Mina John, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, Zabrina L. Brumme, Masafumi Takiguchi.
  • Journal Title: Journal of Ｖirology Volume: ８８ Pages: 4764-75
  • DOI: 10.1128/JVI.00147-14.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Control of HIV-1 by cytotoxic T cells specific for multiple conserved epitopes (2015)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, Takuya Naruto, Rie Maruyama, Yoshiko Tamura, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, Masafumi Takiguchi
  • Organizer: The 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention
  • Place of Presentation: Vancouver (Canada)
  • Year and Date: 2015-07-19 – 2015-07-22
• [Presentation] Effective control of HIV-1 by cytotoxic T cells specific for multiple conserved epitopes (2014)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] The impact of amino-acid substitution at a position outside the peptide binding groove of HLA-C subtypes in HIV-1-specific T cell recognition (2014)
  • Author(s): Takayuki Chikata, Hayato Murakoshi, Madoka Koyanagi, Tomohiro Akahoshi, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第15回熊本エイズセミナー
  • Place of Presentation: 阿蘇リゾートグランヴィリオホテル (熊本県・阿蘇市)
  • Year and Date: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [Presentation] Effective control of HIV-1 by cytotoxic T cells specific for multiple conserved epitopes (2014)
  • Author(s): Hayato Murakoshi, Tomohiro Akahoshi, Madoka Koyanagi, Takayuki Chikata, Takuya Naruto, Rie Maruyama, Yoshiko Tamura, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, and Masafumi Takiguchi
  • Organizer: 第15回熊本エイズセミナー
  • Place of Presentation: 阿蘇リゾートグランヴィリオホテル (熊本県・阿蘇市)
  • Year and Date: 2014-10-01 – 2014-10-03
• [Presentation] 日本人HIV-1慢性感染者におけるHLAに関連したHIV-1多型の解析と非アジア人コホートとの比較解析 (2014)
  • Author(s): 近田 貴敬, Jonathan M Carlson, 田村 美子, Mohamed Ali Borghan, 成戸 卓也, 端本 昌夫, 村越 勇人, Anh Q. Le, Simon Mallal, Mina John, 潟永 博之, 岡 慎一, Zabrina L Brumme, 滝口 雅文
  • Organizer: 第16回白馬シンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学山崎記念館（熊本県・熊本市）
  • Year and Date: 2014-06-13 – 2014-06-14
• [Remarks] 熊本大学エイズ学研究センター 滝口プロジェクト研究室
  • URL: http://www.caids.kumamoto-u.ac.jp/data/takiguchi/default.html