Molecular mechanism of stem cell leukemogenesis and regulation of hematopoietic cell growth

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293247
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 野阪 哲哉 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30218309)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: PLZF / EYA2 / 白血病 / 自己複製

Outline of Annual Research Achievements

H28年度は、PLZFの下流でEYA2遺伝子が細胞のがん化において重要な働きを担っていることを見出し、その分子機構の一部を解明した。
EYA2はショウジョウバエの眼の発生に重要な役割を果たすea (eyes absent) 遺伝子のホモログで、哺乳動物における4種のEYA(eyes absent homolog)遺伝子のうちのひとつであり、細胞質と核に存在し、フォスファターゼ活性を持つ一方、核内因子であるホメオボックス蛋白Six1と結合し、転写調節因子としても作用する。EYA1-4のうち、マウスにおいて造血幹細胞で高発現しているのは、EYA2のみであり、EYA2はヒトの乳がん、卵巣がんの予後不良症例において高発現していることが知られている。
今年度、以下の結果を得た。
1）EYA2遺伝子自体を強制発現させるとマウス骨髄細胞は不死化する。2）一部のAPL症例で見られるPLZF-RARA遺伝子の強制発現によるマウス骨髄細胞のがん化においてEYA2の発現が誘導される。3) 上記においてEYA2の発現を抑制すると、がん細胞の増殖が抑制される。4) PLZFはEYA2遺伝子のプロモーター領域に結合し、EYA2の転写を活性化する。5) EYA2は核内でSix1と相互作用することによって造血細胞を不死化する。6) EYA2のフォスファターゼ活性は造血細胞の不死化に影響を及ぼさない。7）EYA2による造血細胞の不死化にc-Mycの翻訳後修飾は関与しない。8) ヒトAML症例の一部にEYA2高発現例がある（公開データベース解析）。9) EYA2高発現ヒトAML細胞は造血幹細胞や白血病幹細胞に類似した遺伝子発現プロファイルを示す。
以上の結果は、EYA2高発現AMLやPLZF-RARA陽性APLにおける新規分子標的療法の可能性を示唆した。in vivo治療モデルは今後の検討課題である。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Remarks

http://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/

Research Products

• [Journal Article] Eya2, a target activated by Plzf, is critical for PLZF-RARA-induced leukemogenesis. (2017)
  • Author(s): Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • Journal Title: Mol Cell Biol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1128/MCB.00585-16.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MYD88, CD79B, and CARD11 gene mutations in CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2017)
  • Author(s): Takeuchi, T, Yamaguchi M, Kobayashi K, Miyazaki K, Tawara I, Imai H, Ono R, Nosaka T, Tanaka K, Katayama N.
  • Journal Title: Cancer Volume: 123 Pages: 1166-1173
  • DOI: 10.1002/cncr.30404.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Restrictive interleukin-10 induction by an innocuous Parainfluenza virus vector ameliorates nasal allergy. (2017)
  • Author(s): Yamanaka K, Nakanishi T, Isono K, Hasegawa C, Inada Y, Mizutani K, Matsushima Y, Okada K, Mabuchi T, Kondo M, Yamagiwa A, Kakeda M, Habe K, Nosaka T, Gabazza EC, Yamazaki H, Mizutani H, Kawano M.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 139 Pages: 682-686.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.044.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expressions of SH3BP5, LMO3, and SNAP25 in diffuse large B-cell lymphoma cells and their association with clinical features. (2016)
  • Author(s): Kobayashi K, Yamaguchi M, Miyazaki K, Imai H, Yokoe K, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 5 Pages: 1802-1809
  • DOI: 10.1002/cam4.753.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel working hypothesis for pathogenesis of hematological malignancies; Combination of mutations-induced cellular phenotypes determines the disease (cMIP-DD). (2016)
  • Author(s): Kitamura T, Okochi-Watanabe N, Enomoto Y, Nakahara F, Oki T, Komeno Y, Kato N, Doki N, Uchida T, Kagiyama Y, Togami K, Kawabata KC, Nishimura K, Hayashi Y, Nagase R, Saika M, Fukushima T, Asada S, Fujino T, Izawa Y, Horikawa S, Fukuyama T, Tanaka Y, Ono R, Goyama S, Nosaka T, Kitaura J, Inoue D.
  • Journal Title: J Biochem Volume: 159 Pages: 17-25
  • DOI: 10.1093/jb/mvv114.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Organogenesis of inducible bronchus-associated lymphoid tissue has essential role in the induction of antigen-specific immune responses by Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis vaccine in mice. (2017)
  • Author(s): Nagatake T, Suzuki H, Nasu A, Hirata S, Wada Y, Matsumoto N, Shimojou M, Morimoto S, Hosomi K, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • Organizer: 第10回次世代アジュバント研究会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター(大阪府・豊中市)
  • Year and Date: 2017-01-23 – 2017-01-24
• [Presentation] MYD88, CD79B, and CD79A gene mutations in CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2016)
  • Author(s): Takeuchi T, Yamaguchi M, Kobayashi K, Miyazaki K, Tawara I, Imai H, Ono R, Nosaka T, Tanaka K, Katayama N.
  • Organizer: 58th ASH(American Society of Hematology) Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The F protein specificity of the parainfluenza virus HN protein can be modified by substituting specified amino acids in the HN head domain. (2016)
  • Author(s): Tsurudome M, Ito M, Nishio M, Nosaka T.
  • Organizer: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [Presentation] Analysis of novel molecular mechanism in PLZF-mediated leukemogenesis. (2016)
  • Author(s): Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • Organizer: 第78回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Inducible bronchus- associated lymphoid tissue plays an important role in the induction of antigen-specific immune response by Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis vaccine in mice. (2016)
  • Author(s): Nagatake T, Wada Y, Matsumoto N, Shimojou M, Hirata S, Nasu A, Suzuki H, Hosomi K, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • Organizer: AAI (The American Association of Immunologists) Annual Meeting (Immunology 2016)
  • Place of Presentation: Seattle, USA
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-17
  • Int'l Joint Research