2015 Fiscal Year Annual Research Report
悪性がん特異的な酸素ホメオスタシス制御機構の解明と放射線治療効果増強への展開
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26293276
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
原田 浩 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80362531)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉村 通央 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40597936)
小林 稔 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40644894)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 放射線治療抵抗性 / HIF-1 / がん / 低酸素応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究を通して我々は、放射線治療を生き延びたがん細胞の一部が“酸素ホメオスタシス制御因子HIF-1”の活性を獲得し、がんの再発を導くことを報告してきた。様々ながん種を対象にした臨床試験においても、HIF-1 の活性と放射線治療後の生命予後不良との相関が確認されている。これらの知見を基に本研究は、HIF-1 の活性化を介して放射線治療後の再発に影響を与える遺伝子ネットワークを解明し、これを新たな治療法の確立に繋げることを目的としている。
これまでに解析を進めてきたIDH3やUCHL1の他、平成26 年度に見出した全ての新規HIF-1活性化因子を対象に、各々がHIF-1 を中心とするがん細胞の酸素ホメオスタシスを制御する分子機構を解析した。具体的には、HIF-1 活性、HIF-1αプロモーター活性、HIF-1α遺伝子の翻訳開始効率、HIF-1α蛋白質の安定性、HIF-1αのtrans-activation 活性のそれぞれをルシフェラーゼ発光強度として定量するレポーター遺伝子を用いて、各新規遺伝子が如何なる作用点でHIF-1 を活性化するのかを同定した。また、HIF-1の活性化を介してIDH3ががん細胞の糖代謝リプログラミングを、UCHL1ががんの遠隔転移能を亢進することを解明した。新たながん治療法の確立に向けた大きな成果が得られたと言える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
総じて、当初の計画を上回って研究が進展したと自己評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
各新規HIF-1活性化因子の発現ベクターと5HREp-luc レポーター遺伝子の双方を安定に組み込んだ細胞株を樹立し、新規HIF-1活性化因子 の阻害を介してルシフェラーゼ発光量を低下させる低分子化合物のスクリーニングを実施する。そうして得られた阻害剤の放射線増感効果を、in vitroのコロニー形成試験やin vivoの腫瘍増殖抑制試験で評価する。
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| Causes of Carryover |
購入を決定していたゲル撮像装置の手配（製造と輸入）に時間がかかり、年度内に購入することが出来なかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成28年度早々に、機器を手配できしだい購入する。
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[Journal Article] Aberrant IDH3alpha expression promotes malignant tumor growth by inducing HIF-1-mediated metabolic reprogramming and angiogenesis.2015
Author(s)
Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T, Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, *Harada H.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 34
Pages: 4758-4766
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] UCHL1 provides diagnostic and antimetastatic strategies due to its deubiquitinating effect on HIF-1α.2015
Author(s)
Goto Y, Zeng L, Yeom CJ, Zhu Y, Morinibu A, Shinomiya K, Kobayashi M, Hirota K, Itasaka S, Yoshimura M, Tanimoto K, Torii M, Sowa T, Menju T, Sonobe M, Kakeya H, Toi M, Date H, Hammond EM, Hiraoka M, *Harada H.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 6
Pages: 6153
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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