2014 Fiscal Year Annual Research Report
肝星細胞による加齢肝の肝再生能不全プロセスの解明と治療法の開発
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26293288
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
島田 光生 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (10216070)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒川 悠佑 徳島大学, 大学病院, 助教 (00448325)
池本 哲也 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (20398019)
田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30253420)
安友 康二 徳島大学, 大学院医ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (30333511)
濱田 康弘 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (30397830)
岩橋 衆一 徳島大学, 大学病院, 特任助教 (30531751)
片桐 豊雅 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (60291895)
森根 裕二 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (60398021)
居村 暁 徳島大学, 大学病院, 特任教授 (90380021)
親泊 政一 徳島大学, 疾患プロテオゲノム研究センター, 教授 (90502534)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 肝不全 / 肝星細胞 / 加齢肝 / 肝再生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝星細胞による肝再生能不全プロセスの解明と治療法の開発
1.加齢肝における背景肝内環境要因の解析：(1)マウス加齢肝再生の検討：Balb/cマウス4週令を若年群、40週令を加齢群とし、70%肝切除を施行し比較検討した。加齢群では術後肝障害（AST・ALT・LDH・T-Bil）が術後48時間以降、加齢群で有意に上昇し、術後24時間でHGF・CyclinA2、術後48時間でMet・CyclinD2が加齢群で有意に減少し、p16INK4a mRNAの有意な上昇は継続しており、肝切除術後加齢肝再生能の減弱が確認された。(2)ヒト加齢肝における解析：肝切除症例を若年群（<60歳：n=45）と高齢群（>70：n=54）に分類し、高齢群のp16が有意に高値で、肝切除術後再生率（術前/術後6ヶ月肝容積：VINCENT,Fuji Film）と有意に反比例した（R=0.6）。
2.肝星細胞の肝再生への影響の検討（肝星細胞単離による解析）
若年マウス及び加齢マウスから、濃度遠心分離でisolationした肝星細胞を用いて、肝再生関連因子(HGF, TGFβ)の発現を検討とするともに、若年・加齢肝星細胞の培養液(conditioned medium)を用いて、肝細胞を培養し、肝細胞増殖に与える影響を検討した。加齢肝星細胞では単離後24時間でHGF mRNAが低発現で加齢肝星細胞由来のConditioned mediumでは肝細胞増殖が低下しており（p<0.0001）、HGF濃度が低値であった。
さらに肝星細胞に小胞体ストレス誘導剤を用いてunfolded protein responseを誘導し、Bip発現をWestern blottingを用いて評価したところ、若年及び加齢肝星細胞のunfolding protein responseをtunicamycinを用いて誘導したがBip proteinの発現に差を認めなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウス加齢肝における加齢遺伝子発現とともに肝切除術後再生能の低下、肝障害の増強を確認するとともに、cyclin低下にみられる増殖能低下の影響がp16やSMP30などの加齢遺伝子の関与を解明した。さらにヒト加齢肝においても同様にp16の術後肝再生能低下に関与することが示された。また肝星細胞単離による星細胞機能解析において、HGF発現低下が認められ、加齢肝星細胞機能不全による加齢肝再生能の低下が示唆された。しかしながら、小胞体ストレスに関しては若年・加齢肝星細胞による違いを認めず、異なる経路により機能低下をきたいしている可能性がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記結果に加えて、今後は制御の可能性の探索とともに、加齢肝に対する若年肝星細胞投与による若返り効果の解析など、肝星細胞機能制御を中心に、さらに推進していく予定である。特にRho-kinase系を介したROSの制御やHDACシステムによる肝星細胞modulationの肝再生・傷害に与える影響についても検討する予定としている。
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| Causes of Carryover |
計画書作成時に購入予定であった消耗品の価格変動のため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度への繰越額は消耗品に使用予定である
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[Journal Article] Clinical role of Foxp3+ regulatory T cell in Living donor related liver transplantation for prediction of life-threatening complications.2015
Author(s)
Asanoma M, Mori H, Ikemoto T, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Hanaoka J, Kanamoto M, Saito Y, Yamada S, Shimada M.
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Journal Title
Journal of Medical Investigation
Volume: 62
Pages: 37-40
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of TU-100, a traditional Japanese medicine, administered after hepatic resection in patients with liver cancer: a multi-center, phase III trial (JFMC40-1001).2015
Author(s)
Shimada M, Morine Y, Nagano H, Hatano E, Kaiho T, Miyazaki M, Kono T, Kamiyama T, Morita S, Sakamoto J, Kusano M, Saji S, Kanematsu T, Kitajima M.
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Journal Title
Intrnational Journal of Clinical Oncology
Volume: 20
Pages: 95-104
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Homing effect of adipose-derived stem cells to the injured liver: the shift of stromal cell-derived factor 1 expressions.2014
Author(s)
Saito Y, Shimada M, Utsunomiya T, Ikemoto T, Yamada S, Morine Y, Imura S, Mori H, Arakawa Y, Kanamoto M, Iwahashi S, Takasu C.
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Journal Title
Journal of Hepatobiliary Pancreat Science
Volume: 21
Pages: 873-880
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Bevacizumab Improves Splenomegaly and Decreases Production of Hyaluronic Acid After L-OHP Based Chemotherapy.2014
Author(s)
Arakawa Y, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Hanaoka J, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Yamada S, Asanoma M, Takasu C, Bando Y.
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Journal Title
Anticancer Research
Volume: 34
Pages: 1953-1958
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gene profile in the spleen under massive partial hepatectomy using complementary DNA microarray and pathway analysis.2014
Author(s)
Arakawa Y1, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Mori H, Kanamoto M, Iwahashi S, Saito Y, Takasu C.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology and Hepatology
Volume: 29
Pages: 1645-1653
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 高齢者における肝再生不全の肝星細胞からのアプローチ2014
Author(s)
荒川悠佑,島田光生,石川大地,山田眞一郎,齋藤裕,高須千絵,岩橋衆一,金本真美,池本哲也,森根裕二,居村暁,宇都宮徹,三宅秀則
Organizer
JDDW 2014
Place of Presentation
神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
Year and Date
2014-10-26
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[Presentation] 肝星細胞からみた加齢肝再生不全の検討2014
Author(s)
齋藤裕,寺奥大貴,吉川雅登,石川大地,山田眞一郎,岩橋衆一,荒川悠佑,池本哲也,森根裕二,居村暁,島田光生
Organizer
第50回日本移植学会総会
Place of Presentation
京王プラザホテル(東京都新宿区)
Year and Date
2014-09-11
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[Presentation] 80歳以上超高齢者における肝切除の妥当性に関する検討 -術前栄養評価から見た高齢者の特徴-2014
Author(s)
齋藤裕, 島田光生, 宇都宮徹, 居村暁, 森根裕二, 池本哲也, 荒川悠佑, 金本真美, 岩橋衆一, 山田眞一郎, 石川大地
Organizer
第26回日本肝胆膵外科学会・学術集会
Place of Presentation
和歌山県民文化会館(和歌山県和歌山市)
Year and Date
2014-06-11
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[Presentation] 肝星細胞からみた加齢肝再生不全の検討2014
Author(s)
荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 齋藤裕, 三上千恵, 岩橋衆一, 金本真美, 森大樹, 池本哲也, 森根裕二, 宇都宮徹,
Organizer
第50回日本肝臓学会総会
Place of Presentation
ホテルニューオータニ(東京都千代田区)
Year and Date
2014-05-30
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[Presentation] 肝星細胞からみた加齢肝再生不全の検討2014
Author(s)
荒川悠佑, 島田光生, 石川大地, 山田眞一郎, 斎藤裕, 三上千恵, 岩橋衆一, 金本真美, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁, 宇都宮徹,
Organizer
第114回 日本外科学会定期学術集会
Place of Presentation
国立京都国際会館（京都府京都市）
Year and Date
2014-04-04
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[Presentation] 脂肪由来幹細胞の細胞保護効果には臓器特異性がある2014
Author(s)
斎藤裕, 島田光生, 宇都宮徹, 石川大地, 山田眞一郎, 高須千絵, 岩橋衆一, 金本真美, 荒川悠佑, 森大樹, 池本哲也, 森根裕二
Organizer
第114回 日本外科学会定期学術集会
Place of Presentation
国立京都国際会館（京都府京都市）
Year and Date
2014-04-03
