Development of multidisciplinary therapy for aged liver insufficiency based on the mechanism of hepatic stellate cell dysfunction.

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293288
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 島田 光生 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (10216070)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 荒川 悠佑 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 徳島大学特別研究員 (00448325) ; 池本 哲也 徳島大学, 大学病院, 特任准教授 (20398019) ; 田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30253420) ; 安友 康二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (30333511) ; 濱田 康弘 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (30397830) ; 岩橋 衆一 徳島大学, 大学病院, 特任助教 (30531751) ; 片桐 豊雅 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60291895) ; 森根 裕二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 准教授 (60398021) ; 居村 暁 徳島大学, 大学病院, 特任教授 (90380021) ; 親泊 政一 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (90502534)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肝不全 / 肝星細胞 / 加齢肝 / 肝再生

Outline of Annual Research Achievements

若年及び加齢肝星細胞機能解析（Mouse）
若年・加齢C57BL/6 雄性マウス肝から密度勾配分離法によりHSCを抽出したところ、加齢HSCにおいてvitamin A小滴が多数認められた。活性化状態はHSC分離後24/48hr後までは加齢肝においてcytoglobin/αSMA mRNAが有意に高値であったが、分離後72hrで発現が逆転しており、加齢HSCはすでに活性化状態にあるが、活性化反応は減弱していた。また加齢HSCにおける加齢マーカーp16は有意に上昇、SMP30は有意に減弱しており、HSCの老化も示唆された。さらに加齢HSCのHGF mRNAは分離後24hrで有意に低下し、medium内のHGF分泌も有意に低下しており、若年・加齢HSCによるconditioned mediumの若年肝細胞培養では、加齢群における肝細胞再生能（ki67 labeling index）が低い傾向を認め（p=0.15）、western blottingにおけるPCNA発現も加齢群が培養後48hrで低下していたことから、加齢HSCの機能低下による肝再生能への影響が示された。ただER stressマーカー（Xbp1/Atf4/Atf6/CHOP mRNA）発現には一定の傾向を認めず、加齢とER stressの関連を示すことができなかった。
若年及び加齢肝星細胞機能解析（Human）
70歳以上を加齢群（n=3）、50歳以下を若年群（n=2）とし、同様の手技でヒト肝星細胞を分離した。加齢マーカー（p16, SIRT1, SHC1）を解析したところ加齢群でSIRT1, SHC1が発現上昇している傾向を確認したが、TGF-βに関しては差を認めなかった。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] TU-100 exerts a protective effect against bacterial translocation by maintaining the tight junction. (2017)
  • Author(s): Takasu C, Yismaw WG, Kurita N, Yoshikawa K, Kashihara H, Kono T, Shimada M.
  • Journal Title: Surg Today Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00595-017-1518-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mechanism of impairment on liver regeneration in elderly patients: Role of hepatic stellate cell function. (2017)
  • Author(s): Saito Y, Morine Y, Shimada M.
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12872.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Japanese clinical practice guidelines for congenital biliary dilatation. (2017)
  • Author(s): Ishibashi H, Shimada M, Kamisawa T, Fujii H, Hamada Y, Kubota M, Urushihara N, Endo I, Nio M, Taguchi T, Ando H
  • Journal Title: Journal of Hepatobiliary Pancreatic Science Volume: 24 Pages: 1-16
  • DOI: 10.1002/jhbp.415.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elevated Preoperative Serum CEA Level Is Associated with Poor Prognosis in Patients with Hepatocellular Carcinoma Through the Epithelial-Mesenchymal Transition. (2017)
  • Author(s): Yoshikawa M, Morine Y, Ikemoto T, Imura S, Higashijima J, Iwahashi S, Saito YU, Takasu C, Yamada S, Ishikawa D, Teraoku H, Takata A, Yoshimoto T, Shimada M.
  • Journal Title: Anticancer Research Volume: 37 Pages: 1169-1175
  • DOI: 10.21873/anticanres.11430
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pathophysiology of recurrent hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation. (2017)
  • Author(s): Ikemoto T, Shimada M, Yamada S.
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 159 Pages: 23-30
  • DOI: 10.1111/hepr.12705.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effective stepwise training and procedure standardization for young surgeons to perform laparoscopic left hepatectomy. (2017)
  • Author(s): Yamada S, Shimada M, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Saito Y, Takasu C, Yoshikawa M, Teraoku H, Yoshimoto T, Takata A.
  • Journal Title: Surgical Endosopy Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00595-017-1518-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Propensity score-matched study of laparoscopic and open surgery for colorectal cancer in rural hospitals. (2016)
  • Author(s): Nakao T, Shimada M, Yoshikawa K, Higashijima J, Tokunaga T, Nishi M, Takasu C, Kashihara H, Suzuka I, Nishizaki T, Okitsu H, Yagi T, Miyake H, Miura M, Fukuyama M, Wada D, Bando Y.
  • Journal Title: Journal of Gastroentelorogy and Hepatology Volume: 31 Pages: 1700-1704
  • DOI: 10.1111/jgh.13322.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of thrombospondin-1 expression in colorectal liver metastasis and its molecular mechanism. (2016)
  • Author(s): Teraoku H, Morine Y, Ikemoto T, Saito Y, Yamada S, Yoshikawa M, Takasu C, Higashijima J, Imura S, Shimada M.
  • Journal Title: Journal of Hepatobiliary Pancreatic Science Volume: 23 Pages: 565-573
  • DOI: 10.1002/jhbp.376.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epithelial-mesenchymal transition-related genes are linked to aggressive local recurrence of hepatocellular carcinoma after radiofrequency ablation. (2016)
  • Author(s): Iwahashi S, Shimada M, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Ikemoto T, Takasu C, Saito Y, Yamada S.
  • Journal Title: Cancer Letter Volume: 28 Pages: 47-50
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.02.041.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Kampo medicine "Daikenchuto (TU-100)" prevents bacterial translocation and hepatic fibrosis in a rat model of biliary atresia. (2016)
  • Author(s): Yada K, Ishibashi H, Mori H, Morine Y, Zhu C, Feng R, Kono T, Shimada M.
  • Journal Title: Surgery Volume: 159 Pages: 1600-1611
  • DOI: 10.1016/j.surg.2016.02.002.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝細胞に対するROS/ ERK pathwayを介した赤色LED光の細胞増殖促進効果 (2016)
  • Author(s): 吉川雅登，Feng Rui，森根裕二，居村暁，池本哲也，東島潤，西正暁，岩橋衆一，齋藤裕，高須千絵，石川大地，髙田厚史，良元俊昭，島田光生
  • Organizer: 第46回日本創傷治癒学会
  • Place of Presentation: 東京大学伊藤国際学術研究センター(東京都文京区)
  • Year and Date: 2016-12-09
• [Presentation] 膵全摘における人工膵臓の有用性における検討 (2016)
  • Author(s): 池本哲也, 島田光生, 森根裕二, 居村暁, 岩橋衆一, 齋藤裕, 石川大地, 吉川雅登, 良元俊昭.
  • Organizer: 第78回日本臨床外科学会総会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪(東京都港区)
  • Year and Date: 2016-11-25
• [Presentation] 胃癌術後Roux en Y再建による早期耐糖能異常改善効果 (2016)
  • Author(s): 柏原秀也，島田光生，吉川幸造，東島潤，西正暁，高須千絵
  • Organizer: 第78回日本臨床外科学会総会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪(東京都港区)
  • Year and Date: 2016-11-24
• [Presentation] 脂肪由来幹細胞によるInsulin-producing cell作成における新規分化誘導方法に関する検討 (2016)
  • Author(s): 池本哲也, 島田光生, 居村暁, 森根裕二, 岩橋衆一, 齋藤裕, 吉川雅登, 良元俊昭
  • Organizer: 第52回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: グランドプリンス新高輪(東京都港区)
  • Year and Date: 2016-10-01
• [Presentation] 糖尿病・NASHに対する治療optionとしてのmetabolic surgeryの可能性 (2016)
  • Author(s): 柏原秀也, 島田光生, 吉川幸造, 東島潤, 中尾寿宏, 西正暁, 髙須千絵.
  • Organizer: 第71回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: アスティ徳島(徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-07-16
• [Presentation] 青色LED光は癌細胞増殖を抑制する (2016)
  • Author(s): 吉川幸造, 島田光生, 東島潤, 中尾寿宏, 森根裕二, 西正暁, 柏原秀也, 髙須千絵, 良元俊昭, 寺奥大貴.
  • Organizer: 第71回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: あわぎんホール(徳島県徳島市)
  • Year and Date: 2016-07-15
• [Presentation] EOB-MRIを用いた新たな肝切除基準の可能性 (2016)
  • Author(s): 山田眞一郎, 島田光生, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 吉川雅登, 寺奥大貴, 良元俊昭, 髙田厚史, 髙須千絵
  • Organizer: 第102回日本病学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
  • Year and Date: 2016-04-23
• [Presentation] 膵癌細胞におけるResveratrolのShh pathwayを介した細胞増殖抑制効果 (2016)
  • Author(s): 西正暁, 島田光生, 吉川幸造, 東島潤, 中尾寿宏, 徳永卓哉, 柏原秀也, 髙須千絵, 寺奥大貴, 吉川雅登, 良元俊昭.
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • Year and Date: 2016-04-15
• [Presentation] 腸管修復および癌幹細胞におけるSonic hedgehogの役割 (2016)
  • Author(s): 髙田厚史, 島田光生, 吉川幸造, 東島潤, 中尾寿宏, 西正暁, 柏原秀也, 吉川雅登, 寺奥大貴, 良元俊昭, 髙須千絵.
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • Year and Date: 2016-04-15
• [Presentation] HDAC阻害剤は脂肪由来幹細胞からインスリン分泌細胞への分化誘導を促進する (2016)
  • Author(s): 齋藤裕, 良元俊昭, 髙田厚史, 吉川雅登, 寺奥大貴, 山田眞一郎, 池本哲也, 森根裕二, 居村暁, 島田光生.
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • Year and Date: 2016-04-14
• [Presentation] 青色LED光は癌細胞増殖を抑制する (2016)
  • Author(s): 吉川幸造, 島田光生, 東島潤, 中尾寿宏, 森根裕二, 西正暁, 柏原秀也, 髙須千絵, 良元俊昭, 寺奥大貴.
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • Year and Date: 2016-04-14
• [Presentation] EOB-MRIを用いた新たな肝切除基準の可能性 (2016)
  • Author(s): 山田眞一郎, 森根裕二, 居村暁, 池本哲也, 齋藤裕, 吉川幸造, 寺奥大貴, 良元俊昭, 髙田厚史, 髙須千絵.
  • Organizer: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • Year and Date: 2016-04-14