The identification of novel microRNAs regulating cancer stem cell properties and the clinical application to therapeutic strategy in gastrointestinal cancer

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293290
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 馬場 秀夫 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20240905)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石本 崇胤 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (00594889) ; 馬場 祥史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (20599708) ; 岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777) ; 今村 裕 公益財団法人がん研究会, その他部局等, その他 (70583045) ; 渡邊 雅之 公益財団法人がん研究会, その他部局等, その他 (80254639)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 癌幹細胞 / 消化器癌 / ニッチ

Outline of Annual Research Achievements

1, Harvard大学との国際共同研究により、miR-21がプロスタグランジンE2合成酵素の発現と局所の炎症を制御していること。ならびにmiR-21高発現大腸癌症例は腫瘍免疫寛容を介して予後不良となることを明らかにし報告した。
2, 大腸癌幹細胞株(PLR123)は一般に大腸癌幹細胞マーカーとして知られているCD133, CD44, ALDH, EpCAM, CD166, CD24, CD26, CD29のすべてを高発現し、高い腫瘍形成能と自己複製能を有している。この癌幹細胞株が、細胞周期を制御し抗癌剤抵抗性を示すメカニズムとしてユビキチンリガーゼFBXW7を介したc-Myc分解機構が存在する事を明らかにした。
3, 胃癌の癌幹細胞ニッチの候補細胞としてCancer associated fibroblasts（CAFs）に注目し、網羅的ゲノム解析をおこない胃癌の浸潤転移に関わる候補遺伝子の抽出を行なった。その結果、間質におけるTGF-β signalingはrhomboid family memberの一つであるRHBDF2により調節されていることを明らかにした。胃癌組織の間質中CAFsに依存する新しい胃癌浸潤メカニズムを見出し消化器病学のトップジャーナルに研究成果を報告している（Ishimoto et.al. Gastroenterology 2017 in press）

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells. (2017)
  • Author(s): Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Joyce LN, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.03.046.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MicroRNA MIR21 (miR-21) and PTGS2 Expression in Colorectal Cancer and Patient Survival. (2016)
  • Author(s): Mima K, Nishihara R, Yang J, Dou R, Masugi Y, Shi Y, da Silva A, Cao Y, Song M, Nowak J, Gu M, Li W, Morikawa T, Zhang X, Wu K, Baba H, Giovannucci EL, Meyerhardt JA, Chan AT, Fuchs CS, Qian ZR, Ogino S.
  • Journal Title: Clin Cancer Res Volume: 22(15) Pages: 3841-8
  • DOI: 1158/1078-0432.CCR-15-2173.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MicroRNA MIR21 and T Cells in Colorectal Cancer. (2016)
  • Author(s): Mima K, Nishihara R, Nowak JA, Kim SA, Song M, Inamura K, Sukawa Y, Masuda A, Yang J, Dou R, Nosho K, Baba H, Giovannucci EL, Bowden M, Loda M, Giannakis M, Bass AJ, Dranoff G, Freeman GJ, Chan AT, Fuchs CS, Qian ZR, Ogino S.
  • Journal Title: Cancer Immunol Res Volume: 4(1) Pages: 33-40
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0084.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The role of microRNA in esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Harada K, Baba Y, Ishimoto T, Shigaki H, Kosumi K, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 51(6) Pages: 520-30
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1161-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fibroblast growth factor receptor 2 expression, but not its genetic amplification, is associated with tumor growth and worse survival in esophagogastric junction adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Tokunaga R, Imamura Y, Nakamura K, Ishimoto T, Nakagawa S, Miyake K, Nakaji Y, Tsuda Y, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Saeki H, Yoshida N, Oki E, Watanabe M, Oda Y, Bass AJ, Maehara Y, Baba H
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7(15) Pages: 19748-61
  • DOI: 10.18632/oncotarget.7782.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] RHBDF2 in stromal fibroblasts mediates TGF-β signaling and enhances gastric cancer cell invasion via intercellular crosstalk. (2017)
  • Author(s): Ishimoto T, Miyake K, Yashiro M, Eto T, Izumi D, Arima K, Baba Y, Watanabe M, Hirakawa K, Baba H
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2017
  • Place of Presentation: ワシントン（米国）
  • Year and Date: 2017-04-04 – 2017-04-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Prostaglandin E2 accumulation enhances the expansion of ALDH1-positive cells and Kras-driven tumorigenesis in the pancreas. (2017)
  • Author(s): Arima K、Ishimoto T, Ohmuraya M, Miyake K, Eto T, Okabe H, Kitano Y, Yamamura K, Kaida T, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Baba H
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2017
  • Place of Presentation: ワシントン（米国）
  • Year and Date: 2017-04-03 – 2017-04-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腫瘍間質ゲノム解析に基づいた胃癌浸潤を制御する新規分子機構の解明 (2017)
  • Author(s): 石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、江藤二男、有馬浩太、泉大輔、岩槻政晃、馬場祥史、渡邊雅之、平川弘聖、Patrick Tan、馬場秀夫
  • Organizer: 第89回日本胃癌学会総会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場（広島県）
  • Year and Date: 2017-03-09 – 2017-03-09
• [Presentation] Identification of the novel molecules mediating gastric cancer invasion based on genomic analysis of cancer-associated fibroblasts. (2016)
  • Author(s): Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Huang K, Arima K, Izumi D, Baba Y, Baba H, Tan P
  • Organizer: ESMO-ASIA 2016
  • Place of Presentation: シンガポール
  • Year and Date: 2016-12-17 – 2016-12-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Verification of mechanism that CSC markers are implicated in poor prognosis for pancreatic ductal adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Arima K, Ishimoto T, Ohmuraya M, Okabe H, Kitano Y, Yamamura K, Kaida T, Nakagawa S, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita Y, Baba H
  • Organizer: ESMO-ASIA 2016
  • Place of Presentation: シンガポール
  • Year and Date: 2016-12-17 – 2016-12-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Cancer Associated Fibroblasts (CAFs)ゲノム解析に基づいた胃癌浸潤を制御する新規遺伝子の同定 (2016)
  • Author(s): 石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、有馬浩太、泉大輔、澤山浩、岩槻政晃、馬場祥史、坂本快郎、吉田直矢、平川弘聖、馬場秀夫、Patrick Tan
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2016-10-07 – 2016-10-07
• [Presentation] がん幹細胞マーカーが膵癌進展を引き起こすメカニズムの解明 (2016)
  • Author(s): 有馬浩太、石本崇胤、大村谷昌樹、三宅慧輔、江藤二男、甲斐田剛圭、東孝暁、岡部弘尚、新田英利、橋本大輔、近本 亮、山下洋市、馬場秀夫
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-06