2015 Fiscal Year Annual Research Report
突然変異遺伝子に対する免疫応答の網羅的解析と新規癌免疫療法の開発
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26293293
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| Research Institution | Kanagawa Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
笹田 哲朗 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチンセンター, 部長 (70293967)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田代 康介 九州大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (00192170)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 腫瘍免疫 / 遺伝子変異 / 免疫反応 / 免疫療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成27年度には、胃癌患者由来の癌細胞に特異的に認められる遺伝子変異に対する免疫反応を網羅的に解析し、以下の結果を得た。
１．胃癌患者（７名）由来の癌組織遺伝子解析から，癌特異的遺伝子変異（ミスセンス変異）が20 個 - 84 個（平均 57 個）同定された。 ２．同定された変異配列に由来し、HLA結合性を有すると予測された30種類の長鎖ペプチドを合成し、健常者（18名）末梢血由来リンパ球における免疫原性を検討したところ、27種類（90％）のペプチドで特異的T細胞が誘導された。なお、CD8陽性T細胞を誘導する抗原は13種類（43％）、CD4陽性T細胞を誘導する抗原は21種類（70％）であったことから、遺伝子変異由来抗原はCD4陽性T細胞をより高頻度に誘導することが判明した。なお、これらのうち15種類（50％）のペプチドが複数の健常人に対して免疫原性を示したが、多数の健常者末梢血リンパ球に反応を示す免疫原性の高い抗原エピトープは同定できなかった。 ３．変異配列への特異性を確認するために変異配列を含まない野生型ペプチドに対する反応性も検討したところ，現在までに解析可能であった8種類のペプチドの内5種類（62％）が変異配列のみに特異的に反応するＴ細胞を誘導した。 ４．変異抗原の免疫原性の高さを評価するために、特異的T細胞の誘導効率を野生型抗原と比較したところ、ほとんどの変異抗原が野生型抗原より高いT細胞誘導効率を示した。
以上の結果から、癌特異的遺伝子変異由来の新規抗原の免疫原性の高さが証明された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
胃癌遺伝子変異由来抗原の網羅的解析により、遺伝子変異の免疫原性の高さが証明された。これまでの研究結果から遺伝子変異を標的とした免疫治療の科学的妥当性が明らかとなりつつあり、おおむね順調に進展していると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２７年度に引き続き、遺伝子変異由来抗原の網羅的解析を実施する。具体的には、、
１．引き続き、すでに解析中である胃癌患者（７名）由来の癌細胞に特異的に認められる遺伝子変異に由来し、HLA結合性を有すると予測されたペプチド候補をさらに追加で合成し、変異遺伝子由来の新生抗原の免疫原性を癌患者、健常者由来（各5－10名）のリンパ球を用いて網羅的に解析する。特に、多数の健常者・癌患者で免疫原性を示す抗原エピトープを同定する。
２．癌種によって得られる解析結果が異なる可能性もあるために、大腸癌患者（５名）由来の癌細胞に特異的に認められる遺伝子変異に由来し、HLA結合性を有すると予測されたペプチド候補の免疫原性を癌患者、健常者由来（各5－10名）のリンパ球を用いて網羅的に解析し、免疫原性の高い抗原エピトープを同定する。
３．免疫原性の高い抗原エピトープが同定された場合には、癌細胞表面での発現をMass spectrometryにより検証する。
これらの検討により、“遺伝子変異を標的とした個別化癌免疫治療”を臨床応用するための知的・技術的基盤の確立を目指す。
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| Causes of Carryover |
平成２７年度には、３０種類のペプチドを合成し遺伝子変異由来抗原の網羅的解析を実施したが、当初の予想を超えて免疫原性を示すペプチド数が多かったために、各ペプチドに対してより詳細な免疫学的解析の必要性が生じた。従って、新規ペプチドの合成時期を予定より少し遅らせたために、「物品費」の使用額が予定より少なくなり次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究実績欄に記載した通り、平成２７年度に購入した合成ペプチドの解析はほぼ終了した。従って、未使用の研究費は当初の予定通り新規ペプチドの合成に使用し、本年度中に研究を終了する予定である。
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[Journal Article] n Open-Label, Randomized Phase II Trial of Personalized Peptide Vaccination in Patients with Bladder Cancer that Progressed after Platinum-Based Chemotherapy.2016
Author(s)
Noguchi M, Matsumoto K, Uemura H, Arai G, Eto M, Naito S, Ohyama C, Nasu Y, Tanaka M, Moriya F, Suekane S, Matsueda S, Komatsu N, Sasada T, Yamada A, Kakuma T, Itoh K.
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 22
Pages: 54-60
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phase I study of a new cancer vaccine of ten mixed peptides for advanced cancer patients.2016
Author(s)
Iwasa S, Yamada Y, Heike Y, Shoji H, Honma Y, Komatsu N, Matsueda S, Yamada A, Morita M, Yamaguchi R, Tanaka N, Kawahara A, Kage M, Shichijo S, Sasada T, Itoh K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Phase I trial of a cancer vaccine consisting of 20 mixed peptides in patients with castration-resistant prostate cancer: dose-related immune boosting and suppression.2015
Author(s)
Noguchi M, Arai G, Matsumoto K, Naito S, Moriya F, Suekane S, Komatsu N, Matsueda S, Sasada T, Yamada A, Kakuma T, Itoh K.
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Journal Title
Cancer Immunol Immunother.
Volume: 64
Pages: 493-505
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Immunological evaluation of peptide vaccination for cancer patients with the HLA-A26 allele.2015
Author(s)
Sakamoto S, Matsueda S, Takamori S, Toh U, Noguchi M, Yutani S, Yamada A, Shichijo S, Yamada T, Suekane S, Kawano K, Sasada T, Hattori N, Kohno N, Itoh K.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 106
Pages: 1257-63
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Evaluation of prognostic significance of granulocyte-related factors in cancer patients undergoing personalized peptide vaccination.2015
Author(s)
Sakamoto S, Yoshitomi M, Yutani S, Terazaki Y, Yoshiyama K, Ioji T, Matsueda S, Yamada A, Takamori S, Itoh K, Hattori N, Kohno N, Sasada T.
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Journal Title
Hum Vaccin Immunother.
Volume: 11
Pages: 2784-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Haptoglobin promoter polymorphism rs5472 as a prognostic biomarker for peptide vaccine efficacy in castration-resistant prostate cancer patients.2015
Author(s)
Araki H, Pang X, Komatsu N, Soejima M, Miyata N, Takaki M, Muta S, Sasada T, Noguchi M, Koda Y, Itoh K, Kuhara S, Tashiro K.
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Journal Title
Cancer Immunol Immunother.
Volume: 64
Pages: 1565-73
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phase II Study of Personalized Peptide Vaccination with Both a Hepatitis C Virus-Derived Peptide and Peptides from Tumor-Associated Antigens for the Treatment of HCV-Positive Advanced Hepatocellular Carcinoma Patients.2015
Author(s)
Yutani S, Ueshima K, Abe K, Ishiguro A, Eguchi J, Matsueda S, Komatsu N, Shichijo S, Yamada A, Itoh K, Sasada T, Kudo M, Noguchi M.
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Journal Title
J Immunol Res.
Volume: 2015
Pages: 473909
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] The feasibility of personalized peptide vaccination for previously treated advanced colorectal cancer; A phase II Study.2015
Author(s)
Akagi Y, Kibe S, Yutani S, Motoyama S, Nomura T, Kawahara A, Yamaguchi T, Matsueda S, Komatsu N, Miura M, Hinai Y, Hattori S, Yamada A, Kage M, Itoh K, Sasada T.
Organizer
ESSR (European Society for Surgical Research) 2015.
Place of Presentation
Liverpool（England）
Year and Date
2015-06-10 – 2015-06-13
Int'l Joint Research
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