2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of leading cell and cancer microenvironment normalization of pancreatic cancer
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26293305
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 助教 (20452708)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村田 正治 九州大学, 先端融合医療レドックスナビ研究拠点, 准教授 (30304744)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 膵癌 / 膵星細胞 / 細胞外マトリックス / leading cell / 基質リモデリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌の過剰な間質増生は、膵星細胞の持続的なmatrix remodelingによって維持される。また、膵癌浸潤を先導するleading cellが存在し、間質の質的配列の影響を受けると考えられている。そこで、膵癌微小環境の正常化であるnormalizationにより、leading cellの制御を目的として研究をおこなった。
まず、膵星細胞が作成する細胞外マトリックスに着目し、その線維配列を解析したところ、低酸素下においては通常酸素下と比較して有意にマトリックスの線維の平行性が増加した。細胞外マトリックス上で膵癌細胞を培養したところ、マトリックスの平行な線維の割合が多いほど、膵癌細胞の運動軌跡が増加した。次に、膵癌浸潤を先導するleading cellの検討を行うため、コラーゲン・ゲルを用いた三次元培養モデルを作成し、膵癌細胞と膵星細胞の培養を行ったところ、膵星細胞が膵癌浸潤を先導する形で浸潤していく様子が観察できた。さらに、Leading cellである膵星細胞は基質リモデリングによって、基質のコラーゲン配列を浸潤方向に変化させていた。また、膵星細胞の基質リモデリング因子のひとつとしてEndo180を同定した。Endo180の膵星細胞のEndo180の発現が生体内で膵癌浸潤能にあたえる影響について検討するため、マウス膵同所移植モデルでの実験を行ったところ、shRNAを用いてEndo180をノックダウンした膵星細胞と膵癌細胞を共移植した群では、コントロール群と比較して有意に膵星細胞の腺房や間質への浸潤能が抑制され、それに伴い腫瘍ボリュームも有意に減少した。またEdno180を抑制した膵星細胞では、ミオシン軽鎖Ⅱのリン酸化が減少しており、ミオシン軽鎖Ⅱを介した細胞骨格のリモデリング能の低下が膵星細胞の運動能力を低下させ、基質リモデリング能が低下すると考えられた。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Calpain inhibitor calpeptin suppresses pancreatic cancer by disrupting cancer-stromal interactions in a mouse xenograft model.2016
Author(s)
Yoshida M, Miyasaka Y, Ohuchida K, Okumura T, Zheng B, Torata N, Fujita H, Nabae T, Manabe T, Shimamoto M, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 107
Pages: 1443-1452
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Endo180 regulate phosphorylation of myosin light chain 2 activity and increase the ability of extracellular matrix remodeling in leading pancreatic stellate cells.2016
Author(s)
Koikawa K, Ohuchida K, Kibe S, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Okumura T, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Nakamura M.
Organizer
The 47th Annual meeting of American Pancreatic Association
Place of Presentation
Boston(USA)
Year and Date
2016-10-27
Int'l Joint Research
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