2016 Fiscal Year Annual Research Report
MRSAの薬剤耐性アンチバイオグラム進化パターンのグローバル調査解析
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26305034
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
寺尾 豊 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50397717)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小田 真隆 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (00412403)
土門 久哲 新潟大学, 医歯学系, 助教 (00594350)
石田 陽子 新潟大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (10377187)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 誤嚥性肺炎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高齢者社会が進行するわが国では肺炎が年々増加し，毎年約10万もの死者を出すに至っている．高齢者で特に多く発症し，かつ口腔を感染起点とする誤嚥性肺炎は，「歯科第三の感染症」と称されることもある．しかし，医科と歯科の狭間に位置するため，医学・歯学双方の研究領域のエアポケットとなっていた．その結果として，細菌学的・疫学的解析結果に基づく科学的な予防・治療のクリティカルパスの立案が遅れている．研究代表者の寺尾は，平成17～19年度 厚生労働科学研究「長寿医療研究受託研究事業」において「難治性の高齢者肺炎に対する安全で有効な治療法に関する研究」を担当し，国立長寿医療研究センター附属病院医師チームと共同で，70歳以上の高齢者の誤嚥性肺炎病巣ならびに口腔咽頭からは，黄色ブドウ球菌 Straphylococcus aureus が最も高頻度に分離されることを報告した．黄色ブドウ球菌は，抗生物質の頻用に伴い耐性化が進みメチシリン耐性黄色ブドウ球菌，すなわちMRSAと称され，難治性の細菌種として認識されている．そのため，除菌に使用できる抗生物質の選択範囲が狭いほか，将来の更なる耐性化を避けるために有効と目される抗生物質の使用を躊躇する事例も生じている．しかしながら，臨床現場からは，同じ抗生物質療法を行っても，患者ごとにMRSAの耐性化の進行パターンが異なるとの症例報告も散見される．そこで，本申請研究では，日/米/欧/アジア/アフリカを統合するネットワークを構築し，世界規模でMRSA治療歴と細菌DNAを解析調査し，抗生物質使用前後のMRSA薬剤耐性の変化をパターン分析する．そして，同解析結果を基盤としたMRSA治療法のクリティカルパス確立を目指すこととした．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究開始前の既存の細菌学テキストや各国の感染症診療指針においては，「MRSAは抗生物質の過剰使用により耐性度が高まり，治療がさらに困難となる」と記載されていた．そのため，医療従事者は，使用する抗生物質の選択に慎重になる反面，有効な薬剤の使用さえも躊躇したり，患者が抗生物質に悪印象を抱き「飲み控え」等を起こす事例も認められている．その結果として，治療が遅延・予後不良となり，患者側に不利益をもたら懸念も生じていた．以上のことから，MRSAに抗生物質を暴露した際の薬剤耐性度の変化をグローバルかつ詳細に解析する必要性があると考えた．「MRSAの抗生物質耐性には特定の進化パターンがある」との仮説や検証は国内外に報告が無く，上図の予備実験結果が唯一のものとなっている．したがって，本申請研究は，世界に先駆ける唯一の研究テーマであり，かつ歯科および医科領域の臨床現場にフィードバックできる効果は極めて高いと推察される．MRSA性の誤嚥性肺炎は高齢者に多いため，患者自身の免疫力による自然治癒は青年壮年層に比べて期待できない．そのため，正しい抗生物質による治療指針の策定が必須と思われた．本プロジェクトにて採取したMRSA菌株を用いて，網羅的な細菌遺伝子の解析実験を行った結果，従来の定説であったMRSA耐性進化の主要因，すなわち「外来遺伝子の取り込みによる薬剤耐性の高度化」に加えて，「MRSA菌自身の染色体DNAレベルでの変異」も耐性化に関与する示唆を得ている．現段階での実験データからは，MRSA菌自体の染色体DNAが，「外来耐性遺伝子を組込み易い型＝高度耐性移行型」と「外来遺伝子を受容しにくい型＝耐性進化しにくい型」に大別できるのではないかと仮説を立てることができている．そのため，概ね計画通りの進捗と判定した．
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| Strategy for Future Research Activity |
申請計画の最終年度となるため，これまで通りに実施する以下の計画(1)～(4)に加え，総括に向けた(5)～(8)も実施する．
(1)海外エリア担当スタッフは，前年度に引続き海外からのMRSA耐性データと細菌株を新潟大学HQへ発送する．(2)国内の研究スタッフは，海外からのMRSAに関しても，アンチバイオグラム解析を実施する．(3)海外由来MRSAの遺伝子型別実験を遂行し，遺伝子系統分類を進めていく．(4)大学院生２名を加え，海外由来MRSAのIS配列やattP/attBモチーフ配列を調べ，外来遺伝子の取り込み易さの型別を推進する．(5)計画の最終年度は，３ヵ年間に渡り蓄積したMRSA耐性進化パターンを解析し，抗生物質暴露の種別ごとにどのような高度耐性MRSAに変化していくかを分類する．(6)実験室において抗生物質に対する耐性化が進行していないMRSAを収集した細菌ライブラリーから選出し，解析から推測した高度耐性MRSAに変化するか否かを実験室で抗生物質滴下を行うことで調べる．(7)さらに，マウスに耐性度の低いMRSAを進化パターンの代表菌株ごとに感染させ，推察した「進化パターン上，決して耐性を獲得できない抗生物質」による治療を試みる．(8)最後に，研究代表者が，(3)の動物実験の結果を分析し，臨床現場にフィードバック可能なMRSA除菌のための「検査・治療クリティカルパス」の作成を行う．
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| Causes of Carryover |
海外との検体や資料の送付において，年間の計画遂行の期間で当初想定と通貨レートに変化が生じた．その結果，3,953円ゆとりが生じた．
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の通貨レート変化に対応させるために，3,953円を確保し使用する計画である．
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