2016 Fiscal Year Annual Research Report
Control mechanism with glial transmitters in cerebellar development
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26350498
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| Research Institution | Toyohashi University of Technology |
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Principal Investigator |
吉田 祥子 豊橋技術科学大学, 工学(系)研究科(研究院), 講師 (40222393)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
穂積 直裕 豊橋技術科学大学, 国際協力センター, 教授 (30314090)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 小脳神経回路発達 / 胎生期神経毒性 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤阻害剤 / 自閉症 / 動物モデル / 酵素光学測定法 / 小脳小葉過剰形成過剰形成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、神経回路形成に介入するヒストンジアセチル化酵素(HDAC)阻害剤を用いて、グリア細胞性神経分化因子Reelinに代表される神経回路分化の分子メカニズムを、新規の物性・光学測定デバイスを用いて明らかにすることである。平成28年度は、各種の作用機序の異なる薬物の投与によって小脳皮質の過形成が引き起こされるかどうか、また自閉症からの回復薬として提案されている物質で小脳構造の回復が見られるか検討した。この結果、HDAC阻害剤のうちアセチル化阻害効果の高いスベロイラニリド・ハイドロザミック酸(SAHA)はバルプロ酸と同様の効果を示したが、メチル化に介入するMS-275では過形成は見られなかった。さらに、自閉症誘発が報告されている有機リン剤のクロルピリフォスでも小脳の過形成が観察され、異なる作用機序から同様の現象が出現したことは今後の発症メカニズム解明への大きな一歩となった。一方、自閉症からの回復効果が報告されている利尿薬ブメタニドで小脳過形成はかなり抑制されることが観察された。ブメタニドは、発達初期のGABAの興奮性作用を抑制性に整流する効果があり、GABA作用が自閉症および小脳皮質過形成におおきく関与することが示唆された。光学デバイスを用いてGABAの放出量を測定したところ、対照動物の小脳では、生後一過性のGABA放出増大後放出量が低下するのに対し、バルプロ酸投与動物では高いGABA放出が継続することが見られた。これは他の遺伝的な自閉症モデル動物の報告でも見られる現象で、自閉症発症と、GABA合成と制御が深くかかわっていることを示唆する。さらにバルプロ酸投与動物では生後２週間後にも皮質内で高いReelin分泌が観察され、GABA合成酵素GAD67とReelinの共発現系の異常が小脳の過形成につながることが示唆された。
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[Presentation] Alteration of Purkinje cells by autism-inducing drugs, and recovery effects with bumetanide or oxytocin administration in developing rat cerebellum2016
Author(s)
S. NAKAJIMA, T. TOMIDA, K. IKAI, Y. FUETA, S. UENO, N. HOZUMI, Y. SEKINO, S. YOSHIDA
Organizer
46th Neuroscience Meeting, Society for Neuroscience
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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