The role of mitoNEET on the regulation of mitochondrial function in skeletal muscle failure

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26350879
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 絹川 真太郎 北海道大学, 医学研究科, 講師 (60399871)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筒井 裕之 九州大学, 医学研究院, 教授 (70264017) ; 松島 将士 九州大学, 大学病院, 助教 (80552869) ; 横田 卓 北海道大学, 医学研究科, 助教 (90374321)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / 骨格筋不全 / 鉄代謝

Outline of Annual Research Achievements

平成２６年度に骨格筋不全モデル（高脂肪食負荷糖尿病モデル、アンジオテンシンII投与高血圧モデル、心筋梗塞後心不全モデル）を作成し、運動能力が低下し、骨格筋不全（ミトコンドリア機能障害、骨格筋線維型変移、骨格筋萎縮）を呈することを確認した。さらに、骨格筋において、mitoNEETタンパク発現の減少とともに、ミトコンドリア鉄容量が増加し、酸化ストレス産生が増加した。
平成２７年度にmitoNEET欠損マウスを作成し検討を行った。3か月齢ではミトコンドリア内の鉄容量の増加や酸化ストレスの亢進は確認されたが、ミトコンドリア機能は保持され、運動能力は違いがなかった。一方、１２か月齢のmitoNEET欠損マウスではミトコンドリアの形態異常、機能異常と同時に、運動能力の低下が確認された。mitoNEET欠損によるミトコンドリア内鉄容量の増加の機序の検討を行った。これまで知られていた鉄流入や流出に関わるタンパクに変化がなかった。そこで、タンパク相互作用を検討したところ、鉄代謝に関わる細胞質タンパク（X）とミトコンドリア内へ物質を輸送する可能性があるミトコンドリア内膜タンパク（Y）とmitoNEETが結合することを見出した。またYを抑制することにより、鉄流入が抑制されることも明らかとなった。
本年度は、mitoNEETを安定化させることが知られているピオグリタゾンの骨格筋不全に対する効果を検討した。ピオグリタゾンの投与によって、骨格筋不全モデルの運動能力が改善し、骨格筋不全が改善した。
本研究によってmitoNEETの骨格筋不全に対する役割が明らかとなった。骨格筋不全は慢性疾患において共通して観察される現象であり、高齢化社会において極めて重要なターゲットである。さらに本研究を発展させ、mitoNEETタンパク制御に基ずく治療法の開発へ発展することが可能と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] The novel heart-specific RING finger protein 207 regulates energy metabolism in cardiomyocytes (2016)
  • Author(s): Mizushima W, Takahashi H, Watanabe M, Kinugawa S, Matsushima S, Takada S, Yokota T, Furihata T, Matsumoto J, Tsuda M, Chiba I, Nakayama KI, Tsutsui H, Hatakeyama S
  • Journal Title: J Moll Cell Cardiol Volume: 100 Pages: 43-53
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.09.013.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fyn is a physiological regulator of Nox4 in the heart. (2016)
  • Author(s): Matsushima S, Kuroda J, Zhai P, Liu T, Ikeda S, Nagarajan N, Oka S, Yokota T, Kinugawa S, Hsu CP, Li H, Tsutsui H, Sadoshima J
  • Journal Title: J Clin Invest Volume: 126 Pages: 3403-3416
  • DOI: 10.1172/JCI85624.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor improved exercise capacity and mitochondrial biogenesis in mice with heart failure via activation of GLP-1 receptor signaling. (2016)
  • Author(s): Takada S, Masaki Y, Kinugawa S, Matsumoto J, Furihata T, Mizushima W, Kadoguchi T, Fukushima A, Homma T, Takahashi M, Harashima S, Matsushima S, Yokota T, Tanaka S, Okita K, Tsutsui H
  • Journal Title: Cardiovasc Res Volume: 111 Pages: 338-347
  • DOI: doi: 10.1093/cvr/cvw182.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Direct renin inhibitor ameliorated insulin resistance by improving insulin signaling and oxidative stress in the skeletal muscle from post-infarct heart failure in mice. (2016)
  • Author(s): Fukushima A, Kinugawa S, Takada S, Matsumoto J, Furihata T, Mizushima W, Tsuda M, Yokota T, Matsushima S, Okita K, Tsutsui H
  • Journal Title: Eur J Pharmacol Volume: 779 Pages: 147-156
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.03.022.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Brain-derived neurotrophic factor improves exercise capacity and mitochondrial function in skeletal muscles of mice with heart failure via AMPK-PGC1α signaling. (2016)
  • Author(s): Matsumoto J, Takada S, Furihata T, Tsuda M, Nakajima T, Katayama T, Yokota T, Kinugawa S
  • Organizer: The 33rd Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • Place of Presentation: 東京コンベンションホール(東京都特別区)
  • Year and Date: 2016-12-17 – 2016-12-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] mitoNEET regulates mitochondrial iron contents in the heart (2016)
  • Author(s): Maekawa S, Furihata T, Takada S, Fukushima A, Tsuda M, Matsumoto J, Yokota T, Kinugawa S
  • Organizer: The 33rd Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • Place of Presentation: 東京コンベンションホール（東京都特別区)
  • Year and Date: 2016-12-17 – 2016-12-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitochondrial protein acetylation in skeletal muscle was associated with exercise intolerance in heart failure after myocardial infarction. (2016)
  • Author(s): Tsuda M, Kinugawa S, Takada S, Fukushima A, Yokota T, Mizushima W, Furihata T, Matsumoto J, Katayama T, Nakajima T, Maekawa S, Nambu H, Shirakawa R, Kakutani N, Okita K, Tsutsui H
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2016.
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-11-14 – 2016-11-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brain-derived neurotrophic factor plays an important role of exercise capacity and mitochondrial function in the skeletal muscle in mice with post-infarct heart failure. (2016)
  • Author(s): Nakajima T, Kinugawa S, Matsumoto J, Takada S, Furihata T, Tsuda M, Katayama T, Nambu H, Shirakawa R, Maekawa S, Kakutani N, Mizushima W, Yokota T, Okita K, Tsutsui H
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2016.
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-11-14 – 2016-11-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The activation of glucagon-like peptide-1 improves the mitochondrial abnormalities in skeletal muscle and exercise intolerance in heart failure mice. (2016)
  • Author(s): Katayama T, Takada S, Masaki Y, Kinugawa S, Matsumoto J, Nakajima T, Tsuda M, Furihata T, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Okita K, Tsutsui H
  • Organizer: American Heart Association Scientific Session 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-11-14 – 2016-11-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mitochondral iron homeostatis in the heart (2016)
  • Author(s): 降旗高明，絹川真太郎
  • Organizer: 第２０回日本心不全学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌(札幌市)
  • Year and Date: 2016-10-09 – 2016-10-09
  • Invited
• [Book] 心不全診療の極意 (2016)
  • Author(s): 絹川真太郎、福島新
  • Total Pages: 180
  • Publisher: 南山堂