2016 Fiscal Year Annual Research Report
Role of unfolded protein response on age-related skeletal muscle atrophy
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26350893
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
三宅 雅人 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 助教 (30588976)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 小胞体ストレス / 骨格筋 / 筋萎縮 / アミノ酸 / PERK / ATF4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞の小胞体内に折り畳み不全タンパク質が蓄積して小胞体ストレスが発生すると細胞は、小胞体ストレス応答経路を活性化させて小胞体ストレスを軽減する。本研究は、骨格筋の加齢に伴う小胞体ストレスの発生を明らかにして、その応答シグナルの一つであるPERK経路の役割について明らかにすることを目的とする。
前年度までに加齢したマウスの骨格筋において小胞体ストレス応答が活性化していることを見いだした。また、小胞体ストレス応答活性化モデルとして小胞体ストレス応答経路のうちPERKを活性化できるトランスジェニックマウス（TGマウス）を用いて機能解析を行ったところ、PERK経路の活性化によって筋萎縮が激しく誘導されることを発見した。本年度はさらにこのTGマウスの表現系について詳細な解析を行った。まず、骨格筋の組織形態を観察したところ筋線維径が小さくなっており、一部壊死したような筋線維も認められた。さらに筋組織内の遊離アミノ酸含量を測定したところ、PERK経路の活性化によって分岐鎖アミノ酸であるロイシンとイソロイシンが増加していた。また、抗酸化作用を持つと考えられているアンセリンなどのアミノ化合物の量が著しく低下していた。次に、細胞内シグナル伝達について解析したところ、分岐鎖アミノ酸によって活性化され筋タンパク質の合成と肥大を促すことが知られているmTOR経路の活性化が認められた。
次にPERK経路下流の転写因子ATF4を骨格筋特異的に欠損するマウスについて解析を行った。現在までにすでに報告されている絶食時の筋萎縮の程度に野生型との違いを認められたが、運動能力など他の筋機能について野生型と比較して大きな差は認められていない。
以上のことから、加齢に伴う小胞体ストレスによるPERK経路の強い活性化は筋萎縮を誘導し、一方で代償的に肥大化シグナルが上昇する可能性が示された。
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Research Products
(5 results)
