膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウスを用いた1型糖尿病発症メカニズムの解明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26350897
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 加隈 哲也 大分大学, 医学部, 講師 (80343359)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 正木 孝幸 大分大学, 医学部, 助教 (00423715) ; 後藤 孔郎 大分大学, 医学部, 助教 (10457624) ; 柴田 洋孝 大分大学, 医学部, 教授 (20245484)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウス / 糖代謝 / インスリン / グルカゴン / ソマトスタチン / TNFα / AVP

Outline of Annual Research Achievements

膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウス(TNFαTgマウス)の基礎データの検討を行った。大分大学アニマルセンターで同時期に出生した9―13週齢の雄のTNFαTgマウスと野生型のC57BL6Jマウスとを比較したところ、TNFαTgマウスでは体重が有意に低く、血糖値も有意に低下していた。摂食量には差は認めなかったが、飲水量がTNFαTgマウスで有意に低かった。事実、摂食亢進ペプチドであるNPY、AgRP、MCH、ならびに摂食抑制ペプチドであるCRH、POMC、CARTには、この2群のマウス間で、視床下部での発現差は認めず、一方で、AVPはTNFαTgマウスで1.6倍ほど有意に上昇していた。飲水量の違いはAVPの発現量の違いによることが示された。C57BL6Jに比べ、TNFαTgマウスでは随時血糖値、絶食時血糖値、5時間再摂食時の血糖値は有意に低く、IPGTTでの血糖曲線も有意に低下していた。IPITTではC57BL6Jには有意な低血糖を誘発できない0.5U/kgのインスリン投与でも、有意な血糖抑制が観察され、TNFαTgマウスではインスリン感受性が良好であることが確認された。インスリン値はTNFαTgマウスで有意に高く、グルカゴン値は有意に低下していることが判明した。病理所見では、著明なラ氏島炎にもかかわらず、インスリン陽性細胞は残存しており、一方でグルカゴン陽性細胞やソマトスタチン陽性細胞が明らかに減少していた。TNFαTgマウスの耐糖能が良好なのは、インスリン分泌が保たれている割には、グルカゴンが抑制されていることが一因である可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は膵β細胞特異的TNFα過剰発現マウス(TNFαTgマウス)の基礎データの収集が主なテーマであったが、マウスの生活環についてはかなり詳細に検討できた。糖代謝が良好であった原因として、血清学的、免疫組織学的データの収集は順調と考える。また摂食量と飲水量の変化を、摂食ならびに飲水に関わる中枢の遺伝子発現と比較検討できた。

Strategy for Future Research Activity

基本的には研究計画に則って研究を進める。食事負荷モデルでの検討、長期生育下での検討を行う。肥満症、糖尿病の病態における、このモデルの解析意義を念頭において、研究を継続する。腸内細菌との関連にも興味があるので、余裕があれば解析を行う。

Causes of Carryover

一番大きな理由は代用できる研究費があったこと

Expenditure Plan for Carryover Budget

現在、とても注目を浴びている腸内細菌の動向を研究するための資金として次年度に残したことが大きな理由であり、本年度の使用計画の中心は腸内細菌の研究である