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2014 Fiscal Year Research-status Report

脂質生合成を制御するビタミンD3誘導体の機能解析と創薬への応用展開

Research Project

Project/Area Number 26350972
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

渡邉 瑞貴  京都大学, 化学研究所, 助教 (20507173)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords脂質代謝
Outline of Annual Research Achievements

脂質代謝メカニズムは、その異常に伴う様々な疾患の治療、予防を目指した重要なターゲットとして研究が進んでいる。脂質合成制御に関わる転写調節因子SREBPに着目し、未知のSREBP内因性制御物質の探索を目的として230種からなる脂質ライブラリーのスクリーニングを行った。その結果、ビタミンD誘導体を新たなSREBP制御物質候補として得ることができた。その詳細な作用メカニズムの解明に取り組んでいる。
生体における脂質レベルは、SREBPの標的遺伝子の転写活性化により合成されたステロール類がSREBPに直接作用することでSREBPを不活性化状態に保つという、フィードバック機構により制御されいる。しかし、本研究によって見出されたビタミンD誘導体はステロール類とは異なるメカニズムでSREBPの活性化を阻害している可能性が示唆された。また、このビタミンD誘導体の作用は、これまで知られているビタミンD受容体の転写調節因子としての働きとは独立した作用であることがわかった。また、ビタミンD受容体への親和性を失くした合成ビタミンD誘導体を合成し、それらのSREBP阻害活性を評価した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに報告の無いビタミンD誘導体の、SREBP活性化機構に関わる作用メカニズムが、徐々にではあるが、着実に解明できてきているため。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究経過を踏まえ、引き続き分子生物学的手法を利用してビタミンD誘導体のSREBP活性化阻害機構を解析していく。
また、創薬につながりうるSREBPの活性化を強力に阻害する合成小分子の創出を目指し、SREBP 活性化阻害を目的としたビタミンD誘導体を設計・合成する。合成した誘導体の細胞内でのSREBP活性化阻害能を評価し、それらの構造活性相関を解析する。

Causes of Carryover

研究が順調に推移したことや、計算ミスにより小額の誤差が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

電気泳動用のゲル等、実験に必要な各種消耗品の購入に充てる予定である。

  • Research Products

    (10 results)

All 2015 2014

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (3 results) (of which Overseas: 3 results)

  • [Journal Article] Synthesis of mevalonate- and fluorinated mevalonate prodrugs and their in vitro human plasma stability2015

    • Author(s)
      Kang, S.; Watanabe, M.; Jacobs, J.C.; Yamaguchi, M.; Dahesh, S.; Nizet, V.; Leyh, T. S.; Silverman, R.B.
    • Journal Title

      Eur. J. Med. Chem.

      Volume: 90 Pages: 448-461

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2014.11.040

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Live-cell imaging of endogenous mRNAs with a small molecule2015

    • Author(s)
      Sato, S.; Watanabe, M.; Katsuda, Y.; Murata, A.; Wang, D.O.; Uesugi, M.
    • Journal Title

      Angew. Chem., Int. Ed.

      Volume: 54 Pages: 1855-1858

    • DOI

      10.1002/anie.201410339

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthetic molecules that protect cells from anoikis and their use in cell transplantation2014

    • Author(s)
      Frisco-C., H.L.; Watanabe, M.; Okumura, N.; Kusamori, K.; Takemoto, N.; Takaya, J.; Sato, S.; Yamazoe, S.; Takakura, Y.; Kinoshita, S.; Nishikawa, M.; Koizumi, N.; Uesugi, M.
    • Journal Title

      Angew. Chem., Int. Ed.

      Volume: 53 Pages: 11208-11213

    • DOI

      10.1002/ange.201405829

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 内因性低分子化合物による新規脂質代謝制御メカニズムの解明2015

    • Author(s)
      浅野理沙
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] 脂質生合成を抑制する内因性小分子化合物2014

    • Author(s)
      渡邉瑞貴
    • Organizer
      第56回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      高知
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-17
  • [Presentation] 内在性mRNA細胞内動態の新規イメージング法の開発2014

    • Author(s)
      佐藤慎一
    • Organizer
      第8回バイオ関連化学シンポジウム
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2014-09-11 – 2014-09-13
  • [Presentation] アノイキス抑制合成分子とその細胞移植への利用2014

    • Author(s)
      Frisco-C., Heidie L.
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第9回年会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-06-11 – 2014-06-13
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Vitamin D3 derivatives and pharmaceutical use thereof2014

    • Inventor(s)
      渡邉瑞貴、浅野理沙、長澤和夫、上杉志成
    • Industrial Property Rights Holder
      渡邉瑞貴、浅野理沙、長澤和夫、上杉志成
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      US 62/0296575
    • Filing Date
      2014-12-24
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders2014

    • Inventor(s)
      上杉志成、渡邉瑞貴、他
    • Industrial Property Rights Holder
      上杉志成、渡邉瑞貴、他
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      US 20140303213 A1 20141009
    • Filing Date
      2014-06-20
    • Overseas
  • [Patent(Industrial Property Rights)] Preparation of fatostatin A and derivatives and compositions thereof for the treatment of obesity2014

    • Inventor(s)
      上杉志成、渡邉瑞貴、他
    • Industrial Property Rights Holder
      上杉志成、渡邉瑞貴、他
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      US 20140235646 A1 20140821
    • Filing Date
      2014-05-05
    • Overseas

URL: 

Published: 2016-05-27  

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