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2015 Fiscal Year Research-status Report

新規骨格を有するNF-kappa B阻害剤の探索と難治性がん治療への応用

Research Project

Project/Area Number 26350975
Research InstitutionAichi Medical University

Principal Investigator

梅澤 一夫  愛知医科大学, 医学部, 教授 (70114402)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 須貝 威  慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (60171120)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
KeywordsNF-kappa B / DHMEQ / SEMBL / desmal / スクリーニング / 放線菌 / 分子デザイン / がん
Outline of Annual Research Achievements

新しいepoxide-free DHMEQ誘導体の合成と生物活性:NF-kappa B阻害剤DHMEQは多くの動物疾患モデルを抑制する。安定性や特異性を軽減させるepoxideのないDHMEQ誘導体SEMBL(exo-ene EQから改名)を既にデザイン・合成した。今までに培養細胞で炎症性サイトカインの発現抑制や浸潤抑制を明らかにしている。27年度、動物実験や機構研究のため再度、合成した。それを使ってHPLCの条件を決め、水溶液中での安定性を残存量で調べ、DHMEQより顕著に安定であることがわかった。これらの結果は投稿準備中である。
植物由来フラボノイドdesmalによるNF-kappa Bとがん細胞浸潤の抑制:既に約3000株の放線菌からマクロファージにおけるLPS誘導NO産生阻害剤のスクリーニングを行った。その結果、放線菌1株の培養液から既知物質のgenistein、genistein 7-O-alpha-L-rhamnoside、daidzein 7-O-alpha-L-rhamnosideが得られた。これらはフラボン化合物であることから、次に私たちがチロシンキナーゼ阻害剤として、以前にタイの植物Desmos chinensisの葉から単離した新規フラボンdesmalの活性を調べた。その結果、desmalはgenisteinと同等にLPSに誘導されるNO産生を阻害し、さらに上流シグナルのNF-kappa Bの活性化を阻害することがわかった。さらにヒト明細胞卵巣がんES-2細胞を用いて、遊走と浸潤の阻害活性を調べたところ、desmalはいずれにも毒性を示さない濃度で阻害活性を示した。機構解析の結果、desmalは浸潤に関与するurokinase-type plasminogen activator (uPA)の発現を低下させた。これらの結果は27年度論文発表した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本プロジェクトで26年度から研究しているepoxideのないDHMEQ誘導体は前年度までexo-ene EQと呼んでいたが、化合物名(S)-beta-salicyloylamino-alpha-exo-methylene -ganmma-butyrolactoneを省略してSEMBLと呼ぶようにした。この化合物はDHMEQと同等またはより高いNF-kappa B阻害活性を示し、難治性の卵巣がんのなかでも難治性の高い明細胞卵巣がん細胞の遊走・浸潤を阻害する。今年度はHPLCを用いて解析し、水溶液中でDHMEQより優れた安定性を示すことがわかった。一方で、本プロジェクトで行っている放線菌からの新しいNF-kappa B阻害剤スクリーニングにおいて放線菌培養液から既知フラボン類が活性物質として得られ、それをヒントに新規植物性フラボンのdesmalが候補に浮かび、そのNF-kappa B阻害活性と明細胞卵巣がん細胞の遊走・浸潤阻害活性を示すことができた(27年度論文発表済み)。年度毎に新しい骨格のNF-kappa B阻害剤を見出し、目的の生物活性を示すことを目標にしてきて、そのとおりに進展しているので「おおむね順調」とした。

Strategy for Future Research Activity

SEMBLに先行するDHMEQは海外で開発が進められており、SEMBLは第2世代DHMEQ開発候補物質と位置づけている。27年度、新たにSEMBLを化学合成した。今後、さらに大量のSEMBLを合成することにより、in vivoでの難治性がん・白血病モデルにおける抗がん活性を評価する予定である。細胞を用いた研究においてはDHMEQとSEMBLを用いてplasmacytoma細胞のNF-kappa Bと浸潤の抑制を調べ、抑制効果があれば機構を解析する。一方で、放線菌からの新しい骨格を持つNF-kappa B阻害剤のスクリーニングを続ける。現在、毒性のない用量でLPS誘導NO産生を阻害する放線菌培養液があり、単離・構造決定を進めている。
一方、なるべく多くのケミカルバイオロジーおよびがん関連の学会に発表し、論文も速やかに投稿・発表して成果を公開する。DHMEQに関して現在、国内外で多くの共同研究をしており、海外では共同開発もしている。本プロジェクトの新しい化合物の研究成果も国内外で広く発表し、共同研究へと発展させて研究のスケールアップを計る。社会への本プロジェクトの成果公開もなるべく機会をみつけて行う。27年度はDHMEQとSEMBLを主体にロシアにおいてBRICS Summit Satellite Symposiumを開催した。このことがもとになってDHMEQとSEMBLの研究成果は"Science 102"というロシア・Bashkortostan州のテレビ番組で紹介された。ほかにも「がんとの戦い」の座談会がやはりロシアのテレビで放送され、私たちはDHMEQとSEMBLを紹介した。このような社会への還元を28年度も積極的に行ってゆく。

Remarks

愛知医科大学HPで研究室紹介と最新の論文発表や学会発表を紹介している。梅澤ラボ・チャンネルでは梅澤研究室の研究方法や抗炎症・抗がん剤DHMEQの詳しい作用と機構を図解で説明している。そのほかFacebook Umelab Aichiで最近の学会活動を写真を多くして国内・海外向けに発信している。

  • Research Products

    (29 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (14 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Peer Reviewed: 14 results,  Open Access: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 3 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] ベルゲン大学(ノルウェー)

    • Country Name
      NORWAY
    • Counterpart Institution
      ベルゲン大学
  • [Int'l Joint Research] コンケン大学(タイ)

    • Country Name
      THAILAND
    • Counterpart Institution
      コンケン大学
  • [Int'l Joint Research] 深セン大学(中国)

    • Country Name
      CHINA
    • Counterpart Institution
      深セン大学
  • [Int'l Joint Research] バシュキリアン州立医科大学(ロシア連邦)

    • Country Name
      RUSSIA FEDERATION
    • Counterpart Institution
      バシュキリアン州立医科大学
  • [Journal Article] Inhibition of NF-κB and cellular invasion by novel flavonoid desmal in ovarian carcinoma cells.2016

    • Author(s)
      L. Wang, Y. Lin, K. Sidthipong, J. Tang, M. Li, T. Koyano, T. Kowithayakorn, K. Sumiyoshi, T. Ukaji, and K. Umezawa
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 92 Pages: 353-360

    • DOI

      10.3987/COM-15-13386

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Inhibition of NF-κB activity enhances sensitivity to anticancer drugs in cholangiocarcinoma cells.2016

    • Author(s)
      W. Seubwai, K. Vaeteewoottacharn, R. Kraiklang, K. Umezawa, S. Okada and S. Wongkham
    • Journal Title

      Oncology Research

      Volume: 23 Pages: 21-28

    • DOI

      10.3727/096504015X14424348426071.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Treatment with novel AP-1 and NF-κB inhibitors restores the colonic endocrine cells to normal levels in rats with DSS-induced colitis.2016

    • Author(s)
      M. El-Salhy and K. Umezawa
    • Journal Title

      International J. Molecular Medicine

      Volume: 37 Pages: 556-564

    • DOI

      10.3892/ijmm.2016.2481.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A novel anti-inflammatory agent, DTCM-glutarimide, ameliorates murine models of inflammatory bowel disease.2016

    • Author(s)
      N. Ichikawa, K. Yamashita, T. Funakoshi, S. Ichihara, M. Fukai, M. Ogura, N. Kobayashi, M. Zaitsu, T. Yoshida, S. Shibasaki, Y. Koshizuka, Y. Tsunetoshi, M. Sato, T. Einama, M. Ozaki, K. Umezawa, T. Suzuki and S. Todo
    • Journal Title

      Inflammation Research

      Volume: 65 Pages: 245-260

    • DOI

      10.1007/s00011-015-0911-0.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The neuroprotective effect of rapamycin as a modulator of the mTOR-NF-κB axis during retinal Inflammation.2016

    • Author(s)
      T. Okamoto, Y. Ozawa, M. Kamoshita, H. Osada, E. Toda, T. Kurihara, N. Nagai, K. Umezawa and K. Tsubota
    • Journal Title

      PLOS One

      Volume: 11 Pages: e0146517

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0146517.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Angiopoietin-like protein 2 is a multistep regulator of inflammatory neovascularization in a murine model of age-related macular degeneration.2016

    • Author(s)
      M. Hirasawa, K. Takubo, H. Osada, S. Miyake, E. Toda, M. Endo, K. Umezawa, K. Tsubota, Y. Oike and Y. Ozawa
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 291 Pages: 7373-7385

    • DOI

      10.1074/jbc.M115.710186.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of a novel compound that inhibits osteoclastogenesis by suppressing nucleoside transporters.2016

    • Author(s)
      S. Katsuyama, K. Sugino, Y. Sasazawa, Y. Nakano, H. Aono, K. Morishita, M. Kawatani, K. Umezawa, H. Osada and S. Simizu
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 590 Pages: 1152-1162

    • DOI

      10.1002/1873-3468.12146.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anti-inflammatory effects of novel AP-1 and NF-κB inhibitors in dextran-sulfate-sodium-induced colitis in rats.2016

    • Author(s)
      M. El-Salhy and K. Umezawa
    • Journal Title

      International J. Mol. Med.

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.3892/ijmm.2016.2560.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Design and synthesis of 15-deoxyspergualin-biotin conjugates as novel binding probes for target protein screening.2016

    • Author(s)
      M. Morioka, K. Kato, and K. Umezawa
    • Journal Title

      J. Antibiotics

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1038/ja.2016.32.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Down-regulation of NF kappa B activation is an effective therapeutic modality in acquired platinum-resistant bladder cancer.2015

    • Author(s)
      Y. Ito, E. Kikuchi, N. Tanaka, T. Kosaki, E. Suzuki, R. Mizuno, T. Shinojima, A. Miyajima, K. Umezawa and M. Oya
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 15 Pages: 324

    • DOI

      10.1186/s12885-015-1315-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A nuclear factor-κB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin, ameliorates GVHD in allogeneic bone marrow transplantation.2015

    • Author(s)
      S. Yamanouchi, Y. Adachi, T. Shimo, K. Umezawa, M. Okigaki, S. Tsuji, M Li, J. Takaya, T. Kuge, S. Ikehara, K. Kaneko
    • Journal Title

      Immunobiology

      Volume: 220 Pages: 1059-1066

    • DOI

      10.1016/j.imbio.2015.05.011.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 3-[(dodecylthiocarbonyl)methyl]-glutarimide attenuates graft arterial disease by suppressing alloimmune responses and vascular smooth muscle cell proliferation.2015

    • Author(s)
      M. Zaitsu, K. Yamashita, S. Shibasaki, Y. Tsunetoshi, M. Fukai, M. Ogura, T. Yoshida, R. Igarashi, N. Kobayashi, K. Umezawa and S. Todo
    • Journal Title

      Transplantation

      Volume: 99 Pages: 948-956

    • DOI

      10.1097/TP.576.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Brefeldin A exerts differential effects on anaplastic lymphoma kinase positive anaplastic large cell lymphoma and Hodgkin lymphoma cell lines.2015

    • Author(s)
      T. Toda, M. Watanabe, J. Kawato, M. Higashihara, T. Kunisada, K. Umezawa and R. Horie
    • Journal Title

      British J. Haematology

      Volume: 170 Pages: 837-846

    • DOI

      10.1111/bjh.13508

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Inhibition of IGF-1-mediated cellular migration and invasion by migracin A in ovarian clear cell carcinoma cells.2015

    • Author(s)
      T. Ukaji, Y. Lin, K. Banno, S. Okada and K. Umezawa
    • Journal Title

      PLOS One

      Volume: 10 Pages: e0137663

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0137663.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Inhibition of IGF-1-mediated cellular migration and invasion by migracin A in ovarian clear cell carcinoma cells.2016

    • Author(s)
      Tamami Ukaji and Kazuo Umezawa
    • Organizer
      AACR-JCA 10th Joint Conference in Hawaii
    • Place of Presentation
      Maui, USA.
    • Year and Date
      2016-02-16 – 2016-02-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] NF-kappa B inhibitor, (-)-DHMEQ, as an anti-inflammatory agent in cosmetics.2015

    • Author(s)
      Kulrawee Sidthipong and Kazuo Umezawa
    • Organizer
      10th World Congress of the International Academy of Cosmetic Dermatology
    • Place of Presentation
      Rio de Janeiro, Brazil.
    • Year and Date
      2015-11-14 – 2015-11-16
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Inhibition of IGF-1 mediated cellular migration and invasion by migracin A in ovarian clear cell carcinoma cells.2015

    • Author(s)
      Tamami Ukaji and Kazuo Umezawa
    • Organizer
      European Gynecological Oncology Congress
    • Place of Presentation
      Nice, France.
    • Year and Date
      2015-10-24 – 2015-10-27
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 卵巣がん細胞におけるmigracin AによるIGF-1発現および遊走・浸潤の抑制。Inhibition of IGF-1 mediated cellular migration and invasion by migracin A in ovarian carcinoma cells.2015

    • Author(s)
      Tamami Ukaji and Kazuo Umezawa
    • Organizer
      第74回日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] 放線菌由来新規がん細胞遊走阻害物質migracinの発見と卵巣がん細胞における遊走・浸潤抑制の作用機構。2015

    • Author(s)
      宇梶珠未、Lin Yinzhi、梅澤一夫
    • Organizer
      第57回天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2015-09-09 – 2015-09-11
  • [Presentation] LPS誘導性炎症反応を阻害する微生物生産物質の探索。2015

    • Author(s)
      梅澤一夫、小出直樹
    • Organizer
      第62回トキシンシンポジウム
    • Place of Presentation
      伊勢志摩
    • Year and Date
      2015-07-08 – 2015-07-10
    • Invited
  • [Presentation] 放線菌由来migracin Aによるvasohibin発現を介した卵巣がん細胞遊走の抑制。2015

    • Author(s)
      宇梶珠未、林音知、梅澤一夫
    • Organizer
      第19回がん分子標的治療学会
    • Place of Presentation
      松山
    • Year and Date
      2015-06-10 – 2015-06-12
  • [Presentation] Discovery of DHMEQ and the role of peritoneal NF-kappa B on diseases.2015

    • Author(s)
      Kazuo Umezawa
    • Organizer
      BRICS Summit Satellite Symposium “Development of DHMEQ in BRICS countries”
    • Place of Presentation
      Ufa, Russia.
    • Year and Date
      2015-06-04 – 2015-06-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Discovery and biological activity of epoxide-free DHMEQ analog: Compound of second generation.2015

    • Author(s)
      Kulrawee Sidthipong, Susumu Kobayashi, Kazuo Umezawa
    • Organizer
      BRICS Summit Satellite Symposium “Development of DHMEQ in BRICS countries”
    • Place of Presentation
      Ufa, Russia.
    • Year and Date
      2015-06-04 – 2015-06-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 愛知医科大学HP 医学部 分子標的医薬探索寄附講座

    • URL

      http://www.aichi-med-u.ac.jp

  • [Remarks] 梅澤ラボ・チャンネル

    • URL

      http://www.umelab.net

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Published: 2017-01-06   Modified: 2022-02-16  

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