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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Screening of NF-kappa B inhibitors having new core structure and application to aggressive cancer treatment

Research Project

Project/Area Number 26350975
Research InstitutionAichi Medical University

Principal Investigator

梅澤 一夫  愛知医科大学, 医学部, 教授 (70114402)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 須貝 威  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (60171120)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
KeywordsNF-kappa B / 阻害剤 / スクリーニング / 分子デザイン / がん / 転移 / 分子標的
Outline of Annual Research Achievements

がん・白血病や難治性炎症疾患に対する副作用の少ない分子標的医薬が求められている。そして私たちはNF-kappa B阻害剤DHMEQを分子デザインにより発見し、その作用機構を明らかにするとともにがん・白血病を含む数十の疾患動物モデルで、顕著な抑制作用があることを示した。しかし、この化合物は血液中で不安定という短所がある。そこで本研究では、より安定で新しい骨格のNF-kappa B阻害剤を天然物スクリーニングおよびDHMEQの一部骨格を利用した分子デザインから探索した。その結果、微生物からのスクリーニングで、既知フラボンのquercetinとdaidzeinが見出され、さらに研究室の新規フラボンライブラリーから植物由来desmalがNF-kappa B阻害剤であることがわかった。desmalはマクロファージ細胞においてLPS誘導NO産生を阻害し、ヒト卵巣がん細胞においては細胞遊走と浸潤を阻害した(論文は発表済み)。一方、DHMEQのNF-kappa B阻害機構として、p65, p50, RelBなどの特異的cysteine SHに共有結合してDNA結合能を阻害することが知られている。そこで、SHが結合するepoxideのかわりにexomethylene carbonylを導入した、骨格の異なるDHMEQ誘導体SEMBLをデザインして合成した。SEMBLはDHMEQと同等のNF-kappa B阻害活性を示し、培養細胞においては、より強くNF-kappa Bを阻害し、下流のiNOS発現、NO産生、各種サイトカイン分泌を阻害した。卵巣がん細胞においては、より強く遊走と浸潤を阻害した。さらにSEMBLは水溶液中ではDHMEQより高い安定性がみられた(論文発表済み)。そのほか、先行しているDHMEQの多くの抗がん活性・抗転移・抗炎症活性を培養細胞と動物実験で示した。

Remarks

愛知医科大学HPから分子標的医薬寄附講座に入ると講座の紹介、論文発表などの詳細が示される。梅澤ラボ・チャンネルは研究対象の天然生理活性物質探索の方法やDHMEQ生物活性の紹介などが記載されている。

  • Research Products

    (26 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (13 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Peer Reviewed: 13 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Poznan(Poland)

    • Country Name
      Poland
    • Counterpart Institution
      University of Poznan
  • [Int'l Joint Research] Shenzhen University/Shenyang Pharmaceutical University(China)

    • Country Name
      China
    • Counterpart Institution
      Shenzhen University/Shenyang Pharmaceutical University
  • [Int'l Joint Research] University of Bergen(Norway)

    • Country Name
      Norway
    • Counterpart Institution
      University of Bergen
  • [Int'l Joint Research] Khon Kaen University(Thailand)

    • Country Name
      Thailand
    • Counterpart Institution
      Khon Kaen University
  • [Journal Article] Rational design, synthesis and in vitro evaluation of novelexo-methylene butyrolactone salicyloylamide as NF-κB inhibitor2017

    • Author(s)
      K. Sidthipong, J. Ma, W. L. Yu, Y. F. Wang, S. Kobayashi, S. Kishino , N. Koide, T. Yokochi, K. Kato, S. Okada and K. Umezawa
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. Lett. 27: 562-566, 2017.

      Volume: 27 Pages: 562-566

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Inhibition of MMP-2-mediated cellular invasion by NF-kappa B inhibitor DHMEQ in 3D culture of breast carcinoma MDA-MB-231 cells: A model for early phase of metastasis2017

    • Author(s)
      T. Ukaji, Y. Lin, S. Okada and K. Umezawa
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 485: 76-81, 2017

      Volume: 485 Pages: 76-81

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Abnormal differentiation of stem cells into enteroendocrine cells in rats with DSS-induced colitis2017

    • Author(s)
      M. El-Salhy, K. Umezawa, J. G. Hatlebakk and O. H. Gilja
    • Journal Title

      Mol. Med. Reports

      Volume: 15 Pages: 2106-2112

    • DOI

      10.3892/mmr.2017.6266

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] External application of NF-κB inhibitor DHMEQ suppresses development of atopic dermatitis-like lesions induced with DNCB/OX in BALB/c mice2017

    • Author(s)
      X. Jiang, B. Wei, Y. Lan, C. Dai, Y. Gu, J. Ma, X. Liu, K. Umezawa and Y. Zhang
    • Journal Title

      Immunopharmacology and Immunotoxicology 39: 157-164, 2017

      Volume: 39 Pages: 157-164

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Inhibition of NF-κB and cellular invasion by novel flavonoid desmal in ovarian carcinoma cells2016

    • Author(s)
      L. Wang, Y. Lin, K. Sidthipong, J. Tang, M. Li, T. Koyano, T. Kowithayakorn, K. Sumiyoshi, T. Ukaji, and K. Umezawa
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 92 Pages: 353-360

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Inhibition of NF-κB activity enhances sensitivity to anticancer drugs in cholangiocarcinoma cells2016

    • Author(s)
      W. Seubwai, K. Vaeteewoottacharn, R. Kraiklang, K. Umezawa, S. Okada and S. Wongkham
    • Journal Title

      Oncology Research

      Volume: 23 Pages: 21-28

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Treatment with novel AP-1 and NF-κB inhibitors restores the colonic endocrine cells to normal levels in rats with DSS-induced colitis2016

    • Author(s)
      M. El-Salhy and K. Umezawa
    • Journal Title

      International J. Mol. Med.

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.3892/ijmm.2016.2560

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Anti-inflammatory effects of novel AP-1 and NF-κB inhibitors in dextran-sulfate-sodium-induced colitis in rats2016

    • Author(s)
      M. El-Salhy and K. Umezawa
    • Journal Title

      International J. Mol. Med.

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.3892/ijmm.2016.2560

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Angiopoietin-like protein 2 is a multistep regulator of inflammatory neovascularization in a murine model of age-related macular degeneration2016

    • Author(s)
      M. Hirasawa, K. Takubo, H. Osada, S. Miyake, E. Toda, M. Endo, K. Umezawa, K. Tsubota, Y. Oike and Y. Ozawa
    • Journal Title

      J. Biol. Chem.

      Volume: 291 Pages: 7373-7385

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of AP-1 and NF-kappa B inhibitors on colonic endocrine cells in rats with TNBS-induced colitis2016

    • Author(s)
      M. El-Salhy and K. Umezawa
    • Journal Title

      Molecular Medicine Reports 14: 1515-1522, 2016

      Volume: 14 Pages: 1515-1522

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Inhibition of NF-κB with dehydroxyepoxiquinomicin modifies function of human peritoneal mesothelial cells2016

    • Author(s)
      P. Sosinska, B. Mackowiak, R. Staniszewski, K. Umezawa and A. Breborowicz
    • Journal Title

      American Journal of Translational Research

      Volume: 8 Pages: 5756-5765

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Enteroendocrine cells, stem cells and differentiation progenitors in rats with TNBS-induced colitis2016

    • Author(s)
      M. El-Salhy, T. Mazzawi, K. Umezawa and O. H. Jilja
    • Journal Title

      International J. Mol. Med.

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.3892/ijmm.2016.2787.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Inhibition of nuclear factor-κB signaling suppresses Spint-1-deletion-induced tumor susceptibility in the ApcMin/+ mode2016

    • Author(s)
      M. Kawaguchi, K. Yamamoto, A. Kanemaru, H. Tanaka, K. Umezawa, T. Fukushima, H. Kataoka
    • Journal Title

      Oncotarget 7 (42): 68614-68622, 2016

      Volume: 7 Pages: 68614-68622

    • DOI

      -

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] NF-κB阻害剤DHMEQによるTiO2ナノ粒子に誘導されるマクロファージ炎症反応の抑制(若手奨励講演)2017

    • Author(s)
      宇梶珠未、深津仁見、及川佐枝子、出岡淑、市原佐保子、梅澤一夫、小出直樹
    • Organizer
      第64回トキシンシンポジウム
    • Place of Presentation
      有馬、兵庫
    • Year and Date
      2017-07-10 – 2017-07-12
  • [Presentation] Inhibition of MMP-2-mediated cellular invasion by NF-κB inhibitor DHMEQ in 3D culture of breast carcinoma MDA-MB-231 cells: A model for early phase of metastasis2016

    • Author(s)
      Tamami Ukaji and Kazuo Umezawa
    • Organizer
      12th Keio-Yonsei Joint Symposium 2016.10.21
    • Place of Presentation
      横浜、神奈川
    • Year and Date
      2016-10-21 – 2016-10-21
    • Invited
  • [Presentation] Inhibition of MMP-mediated 3D breast cancer cell invasion by NF-κB inhibitor DHMEQ. (口演)2016

    • Author(s)
      Tamami Ukaji and Kazuo Umezawa
    • Organizer
      第75回日本癌学会
    • Place of Presentation
      横浜、神奈川
    • Year and Date
      2016-10-08 – 2016-10-10
  • [Presentation] 微生物および植物由来LPS機能阻害物質の探索(若手奨励講演)2016

    • Author(s)
      Sidthipong Kulrawee、小出直樹、梅澤一夫
    • Organizer
      第63回トキシンシンポジウム
    • Place of Presentation
      天童、山形
    • Year and Date
      2016-07-14 – 2016-07-16
  • [Presentation] 微生物由来migracin AによるIGF-1発現抑制を介した卵巣がん細胞遊走・浸潤の阻害2016

    • Author(s)
      宇梶珠未、Lin Yinzhi、梅澤一夫
    • Organizer
      第11回日本ケミカルバイオロジー学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2016-06-15 – 2016-06-17
  • [Presentation] 放線菌由来細胞遊走・浸潤阻害物質migracinの単離と作用機構2016

    • Author(s)
      Lin Yinzhi、宇梶珠未、梅澤一夫
    • Organizer
      第15回新規素材研究会
    • Place of Presentation
      新横浜、神奈川
    • Year and Date
      2016-06-03 – 2016-06-03
  • [Presentation] NF-κB阻害剤DHMEQによる3Dがん細胞浸潤の抑制と機構解析2016

    • Author(s)
      宇梶珠未、Lin Yinzhi、梅澤一夫
    • Organizer
      第20回がん分子標的治療学会
    • Place of Presentation
      別府、大分
    • Year and Date
      2016-05-30 – 2016-06-01
  • [Remarks] 愛知医科大学HP

    • URL

      www.aichi-med-u.ac.jp

  • [Remarks] 梅澤ラボ・チャンネル

    • URL

      www.umelab.net

URL: 

Published: 2018-01-16  

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