2014 Fiscal Year Research-status Report
個体遺伝学による神経変性の普遍的分子機構解明：細胞内蛋白質輸送異常の関与
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26350982
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
曽根 雅紀 東邦大学, 理学部, 准教授 (00397548)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田村 拓也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80396647)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ショウジョウバエ / 神経変性 / 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / 認知症 / 細胞内タンパク質輸送 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
われわれはこれまでに、細胞内タンパク質トラフィッキングの過程に生じた異常が、神経変性を引き起こす重要なメカニズムであることを、独自の研究から明らかにしてきた。そこで本研究では、われわれが独自に発見した、アルツハイマー病原因分子APPの細胞内輸送調節分子であるyataと、小胞体上の輸送調節部位で機能する前頭側頭型認知症（FTD）原因分子との二つの分子に着目し、これらの分子の変異体ショウジョウバエについて遺伝学的解析を行うことによって、ショウジョウバエ神経変性変異体とヒト神経変性疾患に共通する、進化的に保存されている神経変性の普遍的分子機構を明らかにすることを目指している。アルツハイマー病の原因分子であるAPPは、ニューロンの細胞体から軸索輸送によってシナプスに輸送され、シナプス形成を促進することが知られている。ショウジョウバエyata変異体では、ハエ内在性APPの輸送阻害が、末梢運動ニューロンでも観察される。そこで本研究では、ニューロンの細胞体、軸索束、神経筋シナプスが空間的に明瞭に分離している幼虫運動ニューロンの系において、発現誘導したヒト野生型APP、およびヒトアルツハイマー病型変異APPの輸送に対する、yata変異の影響を調べた。まず、抗APPを用いた免疫染色法による解析から、yata変異によってAPP輸送が阻害されることがわかった。次に、ヒトAPP発現誘導による既知の効果である、神経筋シナプスの数の増加に対するyata変異の影響を調べ、ヒトAPPとyataヌル変異との間に予想外の遺伝学的相互作用が生じていることを見出した。これについては今後さらに解析を進めていく予定である。同時に、成虫の脳および複眼におけるyata変異体の微細形態、および前頭側頭型認知症原因分子変異体の脳表現型の形態についても、遺伝学的手法を用いた解析を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
yata変異体幼虫運動ニューロンの解析、yata変異体微細形態、前頭側頭型認知症原因分子変異体の脳形態、のいずれについても、計画通りの解析が順調に進んでいる。特に、運動ニューロンの系については、予想外の興味深い遺伝学的相互作用を見出すことに成功している。
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| Strategy for Future Research Activity |
yata変異体微細形態、前頭側頭型認知症原因分子の脳形態については、今後も遺伝学的解析を進めていく。運動ニューロンの系において観察された予想外の遺伝学的相互作用については、他の分子の関与が示唆されるため、今後はいかなる分子がいかなるメカニズムでアルツハイマー病原因分子APPの分子機能に関与しているのかを、遺伝学的手法を用いて明らかにしていくことを計画している。
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| Causes of Carryover |
実験に使う消耗品を節約して使用した結果、予想よりも使用額が少なくなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今年度に得られた予想外の結果について、次年度にさらに解析を進めていくため、そのための実験のための消耗品費として使用する。
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[Journal Article] HMGB1 facilitates repairof mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice.2015
Author(s)
Hikaru Ito, Kyota Fujita, Kazuhiko Tagawa, Xigui Chen, Hidenori Homma, Toshikazu Sasabe, Jun Shimizu, Shigeomi Shimizu, Takuya Tamura, Shin-ichi Muramatsu, Hitoshi Okazawa
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Journal Title
EMBO molecular medicine
Volume: 7
Pages: 1-123
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNAdamage repair in SCA1.2014
Author(s)
Takuya Tamura, Sam S. Berclay, Kyota Fujita, Hikaru Ito, Kazumi Motoki, Teppei Shimamura, Kazuhiko Tagawa, Asuka Katsuta, Hiroki Shiwaku, Masaki Sone, Seiya Imoto, Satoru Miyano, Hitoshi Okazawa
Organizer
第37回日本神経科学大会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
Year and Date
2014-09-13
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[Presentation] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiplepolyglutamine diseases.2014
Author(s)
Kyota Fujita, Yoko Nakamura, Tsutomu Oka, Hikaru Ito, Takuya Tamura, Kazuhiko Tagawa, Toshikazu Sasabe, Asuka Katsuta, Kazumi Motoki, Hiroki Shiwaku, Chisato Yoshida, Masaki Sone, Hitoshi Okazawa
Organizer
第37回日本神経科学大会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
Year and Date
2014-09-12
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