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2015 Fiscal Year Research-status Report

個体遺伝学による神経変性の普遍的分子機構解明:細胞内蛋白質輸送異常の関与

Research Project

Project/Area Number 26350982
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

曽根 雅紀  東邦大学, 理学部, 准教授 (00397548)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田村 拓也  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80396647) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywordsショウジョウバエ / 神経変性 / 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / 認知症 / 細胞内タンパク質輸送 / シナプス / 小胞輸送
Outline of Annual Research Achievements

われわれはこれまでに、細胞内タンパク質トラフィッキングの過程に生じた異常が、神経変性を引き起こす重要なメカニズムであることを、独自の研究から明らかにしてきた。本研究においては、われわれが独自に発見した、アルツハイマー病原因分子APPの細胞内トラフィッキング調節分子であるyataと、小胞体上の輸送調節部位で機能する前頭側頭型認知症(FTD)原因分子との二つの分子に着目し、これらの分子の変異体ショウジョウバエについて遺伝学的解析を行うことによって、ショウジョウバエ神経変性変異体とヒト神経変性疾患に共通する、進化的に保存されている神経変性の普遍低分子機構を明らかにすることを目指している。アルツハイマー病の原因分子であるAPPは、ニューロンの細胞体から軸索輸送によってシナプスに輸送され、シナプス末端においてシナプス形成を促進する生理的機能を有することが知られている。そこで本研究においては、ニューロンの細胞体・軸索束・神経筋シナプスが空間的に明瞭に分離している三令幼虫運動ニューロンの系において、発現誘導したヒトAPPの輸送に対するyata変異の影響を調べた。その結果、yata機能欠損変異を導入することによってAPPのシナプス輸送が阻害されること、このシナプス輸送阻害が他のシナプス分子においては見られずAPPの輸送を特異的に阻害できていること、それによってAPPが引き起こしているシナプス病態に対して治療効果が観察されることが示唆された。また、成虫の複眼におけるyata変異体の微細形態を電子顕微鏡レベルで詳細に調べた結果、小胞輸送系に生じた異常の結果であると思われる異常な細胞内構造が観察されること、および、この表現型が正常老化に伴って生じるものと類似していることを見出した。併せて、前頭側頭型認知症原因分子変異体の脳表現型の形態についても、遺伝学的手法を用いた解析を進めた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

yata変異体幼虫運動ニューロン、yata変異体微細形態、前頭側頭型認知症原因分子の脳形態、のいずれについても、計画通りの解析が順調に進んでいる。特に、複眼微細形態の解析については、正常老化との関連を示唆する興味深い結果が得られている。

Strategy for Future Research Activity

運動ニューロンの系においては、形態的解析をさらに行動学的・生理学的解析に発展させていくことを計画している。複眼微細形態の解析については、見出されている表現型について遺伝学的手法を用いてさらに解析を進めていく。前頭側頭型認知症原因分子の脳形態についても、さらに遺伝学的解析を進めていく。

Causes of Carryover

実験が順調に進捗したために、予想よりも少ない量の消耗品を用いて研究を行うことができた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

最終年度の平成28年度において、平成27年度の未使用額と合わせた金額で実験用消耗品を購入し、研究のまとめに向けてスケールアップした実験を行っていく。

  • Research Products

    (3 results)

All 2016

All Presentation (3 results)

  • [Presentation] アミロイド前駆体タンパク質の細胞内輸送異常を示すショウジョウバエyata変異体複眼の形態解析2016

    • Author(s)
      曽根雅紀、富澤美月、有本絵莉、塩原真美、鈴木えみ子
    • Organizer
      第39回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-07-20
  • [Presentation] ショウジョウバエHikaru genkiタンパク質のシナプスにおける発生時期特異的な制御機構2016

    • Author(s)
      太田麻友、Dennis Kruk、鈴木章弘、中山実、浜千尋、曽根雅紀
    • Organizer
      第39回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-07-20
  • [Presentation] yata機能欠損によるAPPシナプス輸送阻害のショウジョウバエアルツハイマー病モデルへの効果2016

    • Author(s)
      風呂谷航人、矢島隆明、田村拓也、岡澤均、曽根雅紀
    • Organizer
      第39回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2016-07-20

URL: 

Published: 2017-01-06  

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