2015 Fiscal Year Research-status Report
グアニン四重鎖結合タンパク質によるDNA構造制御機構の解明
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26410176
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| Research Institution | Shizuoka University |
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Principal Investigator |
大吉 崇文 静岡大学, 理学部, 講師 (80406529)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / グアニン四重鎖 / 核酸結合タンパク質 / ガン / ヘテロクロマチン / ヒストン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的であるグアニン四重鎖を介したDNA構造制御機構を解明するために、グアニン四重鎖DNAとRNAのそれぞれに特異的に結合する新規人工タンパク質を開発した。このタンパク質はこれまでに申請者らによって明らかしたグアニン四重鎖結合タンパク質を元に作成した。
さらにこの人工タンパク質を利用して、染色体末端構造であるテロメアにおけるDNA構造制御機構を解明した。これまでの研究によりテロメアのヒストン中の特定のリシンは高度のメチル化されることでヘテロクマチンを形成し、凝縮していることが知られている。しかし、テロメアで形成されるグアニン四重鎖とこのヘテロクマチンとの関係はわかっていなかった。そこで、今回開発したグアニン四重鎖DNAとRNAのそれぞれに特異的に結合するタンパク質を細胞内に発現させたところ、ヒストンのメチル化修飾を低下させた。これは、グアニン四重鎖がテロメアのヘテロクロマチン化を促進することを示している。さらに、これらの分子によってグアニン四重鎖DNAとRNAはそれぞれ異なるリシンのメチル化に関与していることがわかった。
また、染色体末端構造であるテロメアは、細胞のガン化や寿命に関わっていることが知られており、ヒストンの修飾がこれらの機能と強く関わっていることがわかっている。本研究課題において申請者らの研究知見より、グアニン四重鎖DNAとRNAはそれぞれ異なる機構でテロメアのヘテロクロマチン化を促進することで細胞のガン化を抑制していることが予想される。これは、グアニン四重鎖DNAとRNAはエピジェネテエィクスを制御する抗がん剤などの薬剤の標的として有用であることを示している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の目的であるグアニン四重鎖結合タンパク質の機能解明を課題として研究を行なっているが、本来の研究結果だけでなく、その結果を元に人工グアニン四重鎖結合タンパク質の作成にも成功している。さらに、この分子を利用することで、グアニン四重鎖によるエピジェネティクス制御機能の解明にも成功している。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、作成したグアニン四重鎖DNAとRNAのそれぞれに特異的に結合する新規人工タンパク質をさらに応用して、細胞内に存在するグアニン四重鎖結合タンパク質の機能解明をすすめる。すなわち、新規人工グアニン四重鎖タンパク質をもともと細胞内に存在するグアニン四重鎖結合タンパク質に対する阻害剤として用いることで、グアニン四重鎖の機能解明をすすめる。申請者らが開発したグアニン四重鎖DNAとRNAのそれぞれと特異的に結合する分子としては世界初の分子であるため、本研究目的を遂行する上で非常に有用であると考えられる。
また、我々の研究室で新たに見出したグアニン四重鎖RNA結合タンパク質の核酸結合性と細胞内での機能解析をさらにすすめる。
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[Journal Article] Contiguous 2,2,4-triamino-5(2H)-oxazolone obstructs DNA synthesis by DNA polymerases α, β, η, ι, κ, REV1, and Klenow Fragment exo-, but not by DNA polymerase ζ2016
Author(s)
Suzuki M, Kino K, Kawada T, Oyoshi T, Morikawa M, Kobayashi T, Miyazawa H.
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Journal Title
Journal of Biochemistry
Volume: 159
Pages: 323-329
DOI
Peer Reviewed
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