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2014 Fiscal Year Research-status Report

マルチレイヤー型in situ架橋ハイドロゲルによる腹腔疾患治療法の開拓

Research Project

Project/Area Number 26420792
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

伊藤 大知  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50447421)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 太田 誠一  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40723284)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords医用化学工学 / バイオマテリアル / ハイドロゲル / 止血材 / 癒着防止材 / 腹膜 / 腹腔疾患 / コンジュゲイト
Outline of Annual Research Achievements

腹腔鏡下手術の際に、腹腔内で注入と同時に迅速架橋するin situ 架橋ハイドロゲルが、腹膜癒着防止材として期待されている。しかし腹膜側は組織接着性や止血性を、腹腔側は組織接着阻止性と、材料の裏表でトレードオフとなる機能を要求され、単一素材の開発と適用では性能向上の限界に達している。本研究では化学工学のシステム的発想に基づき、臨床現場で、腹腔内in situ、ワンショット投与で、複数のゲル化材料がマルチレイヤーに積層一体化したゲルを創傷部に迅速形成させ、各層が適切な機能を分担して発揮することにより、格段に性能が優れた次世代癒着防止材を開発することを目標としている。
本年度は、止血性と組織接着性を持つゲル素材の開発に成功した。血小板から放出されるポリリン酸は、近年まで機能が未解明であったが、複数の凝固因子に作用して、血液凝固促進機能を持つことが明らかになった。このポリリン酸をヒアルロン酸に結合したポリリン酸修飾ヒアルロン酸HA-PolyPを初めて合成し、ヒト血液を用いたex vivo血液凝固速度測定により、この新規化合物が凝固促進能を持つことを明らかにした。さらに、マクロファージ・中皮細胞・繊維芽細胞の細胞株に対して高い生体適合性を示し、2液混合によって迅速にゲル化が起こることも示した。さらにこのゲルをマウス腹腔に投与した所、腹膜癒着惹起や肺塞栓を起こすこともなく、非常に高い生体適合性を持つことを明らかにした。最後にマウス肝臓穿刺モデルによって、フィブリン糊と同等の高い止血効果を持つことを明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究は、初年度(本年度)に、止血効果を持った部位を、ヒアルロン酸のin situ 架橋ハイドロゲルに導入することによって、新たなin situ 架橋止血材を開発することを目標としていた。生体内で効果的で、injectableな止血材として、フィブリン糊が臨床で広く用いられている。しかしフィブリンが長期間残存することによって、臓器同士をブリッジし、そこに繊維芽細胞が浸潤することによって腹膜癒着が形成される。フィブリン糊は癒着形成の原因となるため、止血を行い組織に接着するが、繊維芽細胞の浸潤を引き起こさない新たな止血材の開発が必須である。
本年度の研究は、ヒアルロン酸とポリリン酸を用いることで、フィブリンを用いない止血材の開発に成功したものであり、かつ体内に注入可能なポリリン酸由来の止血材を初めて世界に先駆けて開発したものである。血液由来の物質を用いることなく、フィブリン糊と異なり、感染症リスクがない。当初予定していたin vitroの実験に加えて、2年目以降に行う予定であったin vivoにおける出血効果の低減や、生体内安全性の確認も行い、当初の予定よりも速く研究が進展している。

Strategy for Future Research Activity

本研究では化学工学のシステム的発想に基づき、臨床現場で、腹腔内in situ、ワンショット投与で、複数のゲル化材料がマルチレイヤーに積層一体化したゲルを創傷部に迅速形成させ、各層が適切な機能を分担して発揮することにより、格段に性能が優れた次世代癒着防止材を開発することを目標としている。
研究者らは、東京大学附属病院・肝胆膵外科と共同研究で、肝切除による重症度の高い動物癒着モデルを構築し、臨床で標準治療のシート材料(Seprafilm)とヒアルロン酸ゲルを適用したが、いずれも癒着阻止能を持たず次世代材料の開発が必須であることを示している。また、止血材であるフィブリン糊を肝切モデルに癒着防止材として投与した際に、癒着を増悪化させる場合と、癒着を阻止する場合があることを明らかにしている。
研究は順調に遂行しているために、研究計画の変更はない。次年度は、当初の計画通り、初年度で腹膜側の第1層となる素材の開発に成功しているため、ヒアルロン酸ゲルと組み合わせることによってマルチレイヤー化する研究、および第1層の新規素材のみでも癒着防止効果を示す可能性もあり、これを上記肝臓切除モデルに適用することによって、腹膜癒着防止材料として検討する。

  • Research Products

    (29 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (19 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Development of Carboxymethyl Cellulose Non-Woven Sheets as a Novel Hemostatic Agent2015

    • Author(s)
      Seiichi Ohta, Toru Nishiyama, Megumu Sakoda, Kyoko Machioka, Masaya Fuke, Shigetoshi Ichimura, Fuyuki Inagaki, Atsushi Shimizu, Kiyoshi Hasegawa, Norihiro Kokudo, Makoto Kaneko, Yutaka Yatomi, Taichi Ito
    • Journal Title

      Journal of Bioscience and Bioengineering

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      DOI:10.1016/j.jbiosc.2014.10.026

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Biocompatible Calcium Salt of Hyaluronic Acid Grafted with Polyacrylic Acid2015

    • Author(s)
      Yoshiyuki Nakagawa, Satoshi Nakasako, Seiichi Ohta, Taichi Ito
    • Journal Title

      Carbohydrate Polymers

      Volume: 117 Pages: 43-53

    • DOI

      DOI:10.1016/j.carbpol.2014.09.037

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Enhancing osteogenic differentiation of MC3T3-E1 cells by immobilizing inorganic polyphosphate onto hyaluronic acid hydrogel2015

    • Author(s)
      Andy T.H. Wu, Teruo Aoki, Megumu Sakoda, Seiichi Ohta, Shigetoshi Ichimura, Taichi Ito, Takashi Ushida, Katsuko S. Furukawa
    • Journal Title

      Biomacromolecules

      Volume: 16 Pages: 166-173

    • DOI

      DOI:10.1021/bm501356c

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Preparation of uniform-sized hemoglobin-albumin microspheres as oxygen carriers by Shirasu porous glass membrane emulsification technique2015

    • Author(s)
      Yao-Tong Lai, Mayu Sato, Seiichi Ohta, Kazuki Akamatsu, Shin-ichi Nakao, Yasuyuki Sakai, Taichi Ito
    • Journal Title

      Colloids and Surfaces B: Biointerfaces

      Volume: 127 Pages: 1-7

    • DOI

      DOI:10.1016/j.colsurfb.2015.01.018

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of Calcium Alginate Gelation Process Using a Kenics Static Mixer2015

    • Author(s)
      Takuro Hozumi, Seiichi Ohta, Taichi Ito
    • Journal Title

      Industrial & Engineering Chemistry Research

      Volume: 54 Pages: 2099-2107

    • DOI

      DOI:10.1021/ie5044693

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Intraperitoneal administration of cisplatin via an in situ cross-linkable hyaluronic acid-based hydrogel for peritoneal dissemination of gastric cancer2014

    • Author(s)
      Shigenobu Emoto, Hironori Yamaguchi, Takao Kamei, Hironori Ishigami, Takashi Suhara, Yukimitsu Suzuki, Taichi Ito, Joji Kitayama, Toshiaki Watanabe
    • Journal Title

      Sugery Today

      Volume: 44 Pages: 919-926

    • DOI

      DOI:10.1007/s00595-013-0674-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rapid engineering of endothelial cell-lined vascular-like structures in in situ crosslinkable hydrogels2014

    • Author(s)
      Tatsuto Kageyama, Takahiro Kakegawa, Tatsuya Osaki, Junko Enomoto, Taichi Ito, Tadashi Nittami, Junji Fukuda
    • Journal Title

      Biofabrication

      Volume: 6 Pages: 025006

    • DOI

      DOI:10.1088/1758-5082/6/2/025006

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A New Hepatectomy-Induced Postoperative Adhesion Model in Rats, and Evaluation of the Efficacy of Anti-adhesion Material2014

    • Author(s)
      Atsushi Shimizu, Takashi Suhara, Taichi Ito, Kiyohiko Omichi, Katsutoshi Naruse, Kiyoshi Hasegawa, Norihiro Kokudo
    • Journal Title

      Sugery Today

      Volume: 44 Pages: 314-323

    • DOI

      DOI:10.1007/s00595-013-0530-8

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 生体内in situ架橋ハイドロゲルの開発と疾患治療への応用2014

    • Author(s)
      伊藤大知
    • Organizer
      第4回メディショナルナノテク研究会
    • Place of Presentation
      東京大学 本郷キャンパス (東京都文京区)
    • Year and Date
      2014-12-19
    • Invited
  • [Presentation] ポリリン酸修飾ヒアルロン酸ゲルを用いた新規局所止血材の開発2014

    • Author(s)
      迫田龍・穂積卓朗・金子誠・太田誠一・市村重俊・矢冨裕・伊藤大知
    • Organizer
      第21回血液代替物学会
    • Place of Presentation
      中央大学後楽園キャンパス (東京都文京区)
    • Year and Date
      2014-12-08 – 2014-12-09
  • [Presentation] ヘモグロビン/アルブミンマイクロスフィア型人工酸素運搬体の細胞取り込みと生体適合性に与えるサイズの影響2014

    • Author(s)
      Yao-Tong Lai・太田誠一・赤松憲樹・中尾真一・酒井康行・伊藤大知
    • Organizer
      第21回血液代替物学会
    • Place of Presentation
      中央大学 後楽園キャンパス (東京都文京区)
    • Year and Date
      2014-12-08 – 2014-12-09
  • [Presentation] 射出成形技術を模した三次元血管導入骨組織モデルの構築2014

    • Author(s)
      景山達斗・掛川貴弘・大崎達也・伊藤大知・福田淳二
    • Organizer
      第27回 動物実験代替法学会
    • Place of Presentation
      横浜国立大学(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-12-05 – 2014-12-07
  • [Presentation] スターポリマーを用いた機能性ハイドロゲルの開発2014

    • Author(s)
      中川慶之・天野由貴・太田誠一・伊藤大知
    • Organizer
      膜シンポジウム2014
    • Place of Presentation
      神戸大学 六甲台第2キャンパス(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2014-11-26 – 2014-11-27
  • [Presentation] イオン架橋性スターポリマーを用いた薬物送達システムの構築2014

    • Author(s)
      中川慶之・太田誠一・伊藤大知
    • Organizer
      化学工学会 新潟大会
    • Place of Presentation
      新潟大学 五十嵐キャンパス(新潟県新潟市)
    • Year and Date
      2014-11-22 – 2014-11-23
  • [Presentation] スターコポリマーを用いたイオン架橋ハイドロゲルのゲル化メカニズムの解明2014

    • Author(s)
      天野由貴・中川慶之・太田誠一・伊藤大知
    • Organizer
      第36回日本バイオマテリアル学会
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京都江戸川区)
    • Year and Date
      2014-11-17 – 2014-11-18
  • [Presentation] ステロイド系抗炎症薬剤徐放ヒアルロン酸ハイドロゲルの腹膜癒着防止効果の検討2014

    • Author(s)
      西山徹・中川慶之・太田誠一・清水篤志・長谷川潔・國土典宏・伊藤大知
    • Organizer
      第36回日本バイオマテリアル学会
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京都江戸川区)
    • Year and Date
      2014-11-17 – 2014-11-18
  • [Presentation] An in situ cross-linkable hydrogel of HYaluronan Produced via Cooper-free Click Chemistry Takahashi A, Suzuki Y, Suhara T, Ohta S, Ito T2014

    • Author(s)
      Takahashi A, Suzuki Y, Suhara T, Ohta S, Ito T
    • Organizer
      64th Canadian Chemical Engineering Conference
    • Place of Presentation
      Niagara Falls(Canada)
    • Year and Date
      2014-10-19 – 2014-10-22
  • [Presentation] ポリアクリル酸グラフトヒアルロン酸カルシウム塩の腹膜癒着防止効果2014

    • Author(s)
      中川慶之・西山徹・太田誠一・清水篤志・長谷川潔・國土典宏・伊藤大知
    • Organizer
      化学工学会 第46回 秋期大会
    • Place of Presentation
      九州大学 伊都キャンパス(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-09-17 – 2014-09-19
  • [Presentation] 新規in situゲル架橋ゼラチン/多糖類ハイブリッドゲルの開発2014

    • Author(s)
      穂積卓朗・太田誠一・福田淳二・伊藤大知
    • Organizer
      化学工学会 第46回 秋期大会
    • Place of Presentation
      九州大学 伊都キャンパス(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-09-17 – 2014-09-19
  • [Presentation] Size control of hemoglobin and albumin-based oxygen carriers by SPG membrane emulsification2014

    • Author(s)
      Lai Yao-Tong・太田誠一・赤松憲樹・中尾真一・酒井康行・伊藤大知
    • Organizer
      化学工学会 第46回 秋期大会
    • Place of Presentation
      九州大学 伊都キャンパス(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-09-17 – 2014-09-19
  • [Presentation] In situ 架橋ハイドロゲルを用いた三次元臓器モールディング2014

    • Author(s)
      景山達斗・掛川貴弘・大崎達哉・伊藤大知・新田見匡・福田 淳二
    • Organizer
      第66回 日本生物工学会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター (北海道札幌市)
    • Year and Date
      2014-09-09 – 2014-09-11
  • [Presentation] ポリリン酸とヒアルロン酸ゲルを用いた2液混合型局所止血剤の開発2014

    • Author(s)
      迫田龍・穂積卓朗・金子誠・太田誠一・市村重俊・矢富裕・伊藤大知
    • Organizer
      第54回 日本臨床化学会年会
    • Place of Presentation
      東京大学 本郷キャンパス 東京
    • Year and Date
      2014-09-05 – 2014-09-07
  • [Presentation] 生体内in situ架橋ハイドロゲルの開発と再生医療への応用2014

    • Author(s)
      伊藤大知
    • Organizer
      第8回 ウエットデバイス研究会
    • Place of Presentation
      東北大学 青葉台キャンパス(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2014-07-14
    • Invited
  • [Presentation] In situ架橋スマートマテリアルを用いた三次元骨組織モールディング2014

    • Author(s)
      景山達斗・掛川貴弘・大崎達哉・伊藤大知・新田見匡・福田 淳二
    • Organizer
      第3回 バイオアセンブラ若手シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学 駒場キャンパス(東京都目黒区)
    • Year and Date
      2014-07-04
  • [Presentation] ラット肝切除癒着モデルを用いた新規癒着防止材料の開発2014

    • Author(s)
      清水篤志・大道清彦・稲垣冬樹・宮田明典・西山徹・中川慶之・太田誠一・伊藤大知・長谷川潔・國土典宏
    • Organizer
      第26回 日本肝胆膵外科学会総会
    • Place of Presentation
      和歌山県民文化会館 (和歌山県和歌山市)
    • Year and Date
      2014-06-11 – 2014-06-13
  • [Presentation] ポリリン酸修飾ヒアルロン酸in situ架橋ゲルの止血効果の検討2014

    • Author(s)
      迫田龍・金子誠・太田誠一・市村重俊・矢富裕・伊藤大知
    • Organizer
      第36年会 日本膜学会
    • Place of Presentation
      早稲田大学 西早稲田キャンパス(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2014-05-12 – 2014-05-13
  • [Presentation] イオン架橋性スターコポリマーのゲル化メカニズムの解明2014

    • Author(s)
      天野由貴・中川慶之・太田誠一・伊藤大知
    • Organizer
      第36年会 日本膜学会
    • Place of Presentation
      早稲田大学 西早稲田キャンパス(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2014-05-12 – 2014-05-13
  • [Book] ゲルテクノロジーハンドブック2014

    • Author(s)
      第15節 癒着防止用医用ヒドロゲル
    • Total Pages
      908
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
  • [Remarks] 東京大学 疾患生命工学センター 再生医療工学部門 伊藤研究室

    • URL

      http://www.cdbim.m.u-tokyo.ac.jp/itolab/index.html

URL: 

Published: 2016-05-27  

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