2014 Fiscal Year Research-status Report
マルチレイヤー型in situ架橋ハイドロゲルによる腹腔疾患治療法の開拓
| Project/Area Number |
26420792
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊藤 大知 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50447421)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 誠一 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40723284)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 医用化学工学 / バイオマテリアル / ハイドロゲル / 止血材 / 癒着防止材 / 腹膜 / 腹腔疾患 / コンジュゲイト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腹腔鏡下手術の際に、腹腔内で注入と同時に迅速架橋するin situ 架橋ハイドロゲルが、腹膜癒着防止材として期待されている。しかし腹膜側は組織接着性や止血性を、腹腔側は組織接着阻止性と、材料の裏表でトレードオフとなる機能を要求され、単一素材の開発と適用では性能向上の限界に達している。本研究では化学工学のシステム的発想に基づき、臨床現場で、腹腔内in situ、ワンショット投与で、複数のゲル化材料がマルチレイヤーに積層一体化したゲルを創傷部に迅速形成させ、各層が適切な機能を分担して発揮することにより、格段に性能が優れた次世代癒着防止材を開発することを目標としている。
本年度は、止血性と組織接着性を持つゲル素材の開発に成功した。血小板から放出されるポリリン酸は、近年まで機能が未解明であったが、複数の凝固因子に作用して、血液凝固促進機能を持つことが明らかになった。このポリリン酸をヒアルロン酸に結合したポリリン酸修飾ヒアルロン酸HA-PolyPを初めて合成し、ヒト血液を用いたex vivo血液凝固速度測定により、この新規化合物が凝固促進能を持つことを明らかにした。さらに、マクロファージ・中皮細胞・繊維芽細胞の細胞株に対して高い生体適合性を示し、2液混合によって迅速にゲル化が起こることも示した。さらにこのゲルをマウス腹腔に投与した所、腹膜癒着惹起や肺塞栓を起こすこともなく、非常に高い生体適合性を持つことを明らかにした。最後にマウス肝臓穿刺モデルによって、フィブリン糊と同等の高い止血効果を持つことを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究は、初年度（本年度）に、止血効果を持った部位を、ヒアルロン酸のin situ 架橋ハイドロゲルに導入することによって、新たなin situ 架橋止血材を開発することを目標としていた。生体内で効果的で、injectableな止血材として、フィブリン糊が臨床で広く用いられている。しかしフィブリンが長期間残存することによって、臓器同士をブリッジし、そこに繊維芽細胞が浸潤することによって腹膜癒着が形成される。フィブリン糊は癒着形成の原因となるため、止血を行い組織に接着するが、繊維芽細胞の浸潤を引き起こさない新たな止血材の開発が必須である。
本年度の研究は、ヒアルロン酸とポリリン酸を用いることで、フィブリンを用いない止血材の開発に成功したものであり、かつ体内に注入可能なポリリン酸由来の止血材を初めて世界に先駆けて開発したものである。血液由来の物質を用いることなく、フィブリン糊と異なり、感染症リスクがない。当初予定していたin vitroの実験に加えて、2年目以降に行う予定であったin vivoにおける出血効果の低減や、生体内安全性の確認も行い、当初の予定よりも速く研究が進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では化学工学のシステム的発想に基づき、臨床現場で、腹腔内in situ、ワンショット投与で、複数のゲル化材料がマルチレイヤーに積層一体化したゲルを創傷部に迅速形成させ、各層が適切な機能を分担して発揮することにより、格段に性能が優れた次世代癒着防止材を開発することを目標としている。
研究者らは、東京大学附属病院・肝胆膵外科と共同研究で、肝切除による重症度の高い動物癒着モデルを構築し、臨床で標準治療のシート材料（Seprafilm）とヒアルロン酸ゲルを適用したが、いずれも癒着阻止能を持たず次世代材料の開発が必須であることを示している。また、止血材であるフィブリン糊を肝切モデルに癒着防止材として投与した際に、癒着を増悪化させる場合と、癒着を阻止する場合があることを明らかにしている。
研究は順調に遂行しているために、研究計画の変更はない。次年度は、当初の計画通り、初年度で腹膜側の第1層となる素材の開発に成功しているため、ヒアルロン酸ゲルと組み合わせることによってマルチレイヤー化する研究、および第1層の新規素材のみでも癒着防止効果を示す可能性もあり、これを上記肝臓切除モデルに適用することによって、腹膜癒着防止材料として検討する。
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[Journal Article] Development of Carboxymethyl Cellulose Non-Woven Sheets as a Novel Hemostatic Agent2015
Author(s)
Seiichi Ohta, Toru Nishiyama, Megumu Sakoda, Kyoko Machioka, Masaya Fuke, Shigetoshi Ichimura, Fuyuki Inagaki, Atsushi Shimizu, Kiyoshi Hasegawa, Norihiro Kokudo, Makoto Kaneko, Yutaka Yatomi, Taichi Ito
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Journal Title
Journal of Bioscience and Bioengineering
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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