2015 Fiscal Year Research-status Report
マルチレイヤー型in situ架橋ハイドロゲルによる腹腔疾患治療法の開拓
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26420792
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
伊藤 大知 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50447421)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 誠一 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (40723284)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 医用化学工学 / バイオマテリアル / ハイドロゲル / 止血材 / 癒着防止材 / 腹膜 / 腹腔疾患 / コンジュゲイト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腹腔鏡下手術の際に、腹腔内で注入と同時に迅速架橋するin situ架橋ハイドロゲルが、術後腹膜癒着防止材として期待されている。しかし腹膜側は組織接着性や止血性を、腹腔側は組織接着阻止性と、材料の裏表でトレードオフとなる機能を要求され、単一素材の開発と適用では性能向上の限界に達している。本研究では化学工学のシステム的発想に基づき、臨床現場で、腹腔内in situ、ワンショット投与で、複数のゲル化材料がマルチレイヤーに積層一体化したゲルを創傷部に迅速形成させ、各層が適切な機能を分担して発揮することにより、格段に性能が優れた次世代癒着防止材を開発することを目標としている。
本年度は異なったゲルのスプレー散布によるマルチレイヤー化の検討を行った。デバイスとして、フィブリン糊の散布に用いられるスプレーデバイス（アトマイザー）を用い、ハイドロゲルにＡ液としてアルギン酸、Ｂ液として塩化カルシウム水溶液を含むカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）をモデル物質として用い、Ａ液とＢ液をアトマイザーから噴霧し作製される液滴やハイドロゲルの評価を行った。窒素気流速度を３，５，７Ｌ／ｍｉｎで変化させ、スプレー距離を５，１０，１５ｃｍで変化させて、操作条件を変えた時の、液滴径や２液の混合度を評価した。最大気流速度で、液滴径は１０μｍ程度まで微粒化しており、膜厚が２００μｍ程度までのゲル薄膜を積層することが可能であることが示唆された。さらに第１層には、Ａ液にアルギン酸にＢ液にゼラチンを用いたダブル架橋混合ゲルを用い、第２層にはＡ液にアルギン酸にＢ液にＣＭＣを用いたゲルを積層することに成功した。第１層と第２層のハイドロゲルは両方ともカルシウムイオンで架橋することでシームレスに接合し、両者を蛍光色素や食用色素で可視化することで、２層構造となっていることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
３年間の研究期間の間で、止血能を持つハイドロゲルの開発（１年目）、止血能と癒着防止能を持った２つのハイドロゲルのマルチレイヤー化技術の開発（２年目）、腹膜癒着形成モデルを用いた動物実験による検証（３年目）と、３段階で研究を進めることを目標としている。初年度は止血効果を持つハイドロゲルの開発に取り組み、良好な成果を得た。２年目の今年度は、マルチレイヤー型ハイドロゲルの作製法として、本研究ではスプレー式投与を用いて２種類のゲルを逐次形成させて積層し、２つのハイドロゲルに同様の架橋反応を用いることで、２層がシームレスに連結したゲルをin situで形成できるプロセスの開発を検討した。高分子合成に時間がかからず、安価なモデル物質として、アルギン酸を用いることで、研究を加速し、二層構造が得られることを実証した。液滴径の制御や噴霧膜厚の制御を行わなければ、連続操作で２層構造は得ることが難しい。２層化するためスプレー噴霧プロセスにて２層構造のハイドロゲルを構築した例は、研究者らが知る限り、存在しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究者らは、東京大学附属病院・肝胆膵外科と共同研究で、肝切除による重症度の高い動物癒着モデルを構築し、臨床で標準治療のシート材料（Seprafilm）やヒアルロン酸ハイドロゲルHAXを適用したが、いずれも十分な癒着阻止能を持たず次世代材料の開発が必須であることを示してきた。また、止血材であるフィブリン糊を肝切モデルに癒着防止材として投与した際に、癒着を増悪化させる場合と、癒着を阻止する場合があることを明らかにしてきた。
研究計画はほぼ順調に遂行しており、最終年度は、初年度に開発したHAX-PolyPやゼラチンを骨格として止血性を持ったシッフ塩基形成架橋ハイドロゲルと、HAXを、2年目に開発したマルチレイヤー化技術を用いて積層化し、ラット癒着モデルにて癒着防止効果の検証を行う。またin vitroにおいては中皮細胞のスクラッチアッセイを用いて、マルチレイヤーハイドロゲルの第１層と第２層において、中皮細胞層の回復速度が異なることを実証することを目標とする。
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[Journal Article] Production of cisplatin-incorporating hyaluronan nanogels via chelating ligand-metal coordination2016
Author(s)
Seiichi Ohta, Syota Hiramoto, Yuki Amano, Mayu Sato, Yukimitsu Suzuki, Marie Shinohara, Shigenobu Emoto, Hironori Yamaguchi, Hironori Ishigami, Yasuyuki Sakai, Jyoji Kitayama, and Taichi Ito
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Journal Title
Bioconjugate Chemistry
Volume: 27
Pages: 504-508
DOI
Peer Reviewed
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