2016 Fiscal Year Annual Research Report
Functional roles of BRAG1 at the excitatory postsynapse
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26430040
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
深谷 昌弘 北里大学, 医学部, 講師 (10360900)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 興奮性シナプス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳類の中枢神経系における興奮性シナプスのシナプス後肥厚部 (PSD) に局在するBRAG1は低分子量GTPaseであるADPリボシル化因子6 (Arf6) の活性調節因子として機能している。BRAG1はPSD-95と結合することでPSD選択的に局在し、Arf6シグナル経路を介して受容体などの膜分子のエンドサイトーシスを制御していると考えられている。また、BRAG1はヒトの精神遅滞の原因遺伝子の１つであることが報告され、高次脳機能に重要な役割を果たしていることが示唆されている。しかしながら、BRAG1がどのような分子調節機構を介して高次脳機能に関与するのかは不明な点が多い。そこで、本課題ではBRAG1遺伝子欠損マウスを作成し、生化学的、形態学的、行動学的に解析することでBRAG1の中枢神経系における機能的役割を解明することを目的として研究を行った。BRAG1遺伝子欠損マウスの海馬において野生型マウスと比較して発現量が変化している分子を免疫組織学的に解析したところ、興奮性シナプスのPSDに多く局在するグルタミン酸受容体の発現量もしくは局在部位に変化が生じている可能性が考えられる結果が得られた。このグルタミン酸受容体はPSD-95と複合体を形成することから、BRAG1もPSD95を介してこの複合体を形成し、グルタミン酸受容体の局在や細胞表面発現量の調節に関与している可能性が考えられた。また、このグルタミン酸受容体の欠損マウスでは海馬依存的な学習が障害されることから、BRAG1欠損マウスでも行動解析をしたところ、海馬依存的な学習異常が観察された。これらの結果から、BRAG1がArf6シグナル経路を介してグルタミン酸受容体のシナプスでの表面発現量や局在調節を行うことで高次脳機能発現において重要な役割を担っていることが示唆された。
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