2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of roles of CRMP in neural circuit formation and regeneration and application for the treatment of spinal cord injury
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26430043
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| Research Institution | Waseda University |
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Principal Investigator |
大島 登志男 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (20311334)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | キナーゼ / 神経発生 / 神経再生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、神経回路形成に重要な役割を果たす軸索ガイダンスに関わるCRMPの機能について遺伝子改変マウスを用いて解析することであり、特に神経回路形成における役割と、神経再生に関わる役割に着目して研究を進めてきた。特に神経再生に関しては、脊髄損所モデルを中心に解析を行なった。
神経発生期のCRMPの役割については、CRMP1-5の機能的重複のために、単独の機能欠損では明らかな異常があらわれないことが分かっているため、CRMP1, CRMP2, CRMP4の遺伝子改変マウスを組み合わせて欠損しているマウスを作成した。この際、CRMP2に関しては、Cdk5のリン酸化サイトをアミノ酸置換して非リン酸化型CRMP2のみを有するCRMP2KIを用いた。CRMP4欠損では、basal dendriteの下向き傾向があり、CRMP1欠損との２重欠損でこの異常が増悪されることを明らかにした(Takaya et al., 2017)。また、CRMP2のリン酸化が樹状突起スパイン形成に与える影響についてCRMP2KIマウスを用いて明らかにした(Jin et al., 2016)。
また、脊髄損傷モデルを用いた解析では、これまでにCRMP4欠損が運動機能回復に有利に働くことを報告しているが、更に感覚機能の回復にも有利に働くことを示した(Nagai et al., 2016)。さらに、CRMP2のリン酸化を抑制することにより、脊髄損傷からの運動機能と感覚機能の回復が良好となることをCRMP2KIマウスで示すとともに(Nagai et al., 2016)、CRMP2の機能を修飾するLKEを投与することにより脊髄損傷後の運動機能回復が良好となることを報告した(Kotaka et al., 2017)。以上より、CRMP2及びCRMP4の機能修飾が脊髄損傷などの治療ターゲットになり得ることを明らかにした。
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