2014 Fiscal Year Research-status Report
スフィンゴシン１リン酸によるAβ産生・分解の同時制御法の開発
| Project/Area Number |
26430059
|
|---|
| Research Institution | Juntendo University |
|---|
Principal Investigator |
高杉 展正 順天堂大学, 医学部, 助教 (60436590)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | アルツハイマー病 / Sphingosine kinase / Sphingosine-1-phosphate / APP / Amyloid-beta |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
高齢化社会を迎え、アルツハイマー病（AD)は大きな社会問題となっており、その根治療法の確立が急務である。ADは脳内にAmyloid-β（Aβ）が蓄積・凝集することが発症原因であるとする「アミロイド仮説」が現在有力であるが、Aβの代謝を制御し、孤発性ADを誘引するメカニズムについては不明な点が多い。これまでに中枢で神経炎症反応を制御するSphingosine-1-phosphate（S1P）の産生酵素であるSphingosine kinase 2 (SphK2)の活性がAD患者脳で増加すること、そしてS1PがAβ産生責任酵素の一つβセクレターゼの活性化を介してAβの産生を増加させることを明らかにしており、SphK2/S1PシグナルのAD発症機構への関わりが注目される。
本研究ではSphK2/S1Pシグナルによるグリア細胞の活性化制御に注目し、Aβの産生・分解双方を制御できるAD治療ターゲットの同定を目指している。
本年度はSphK/S1Pシグナルに依存するAβ代謝制御の測定系を構築するとともに、各S1P代謝関連因子発現細胞の構築、またCRISPR/CAS9によるゲノム編集技術によりノックアウト細胞の作製を行い、Aβ代謝に関わるSphK2/S1Pシグナル関連試薬のスクリーニングに着手した。また、SphK2/S1PシグナルはADの最大のリスクファクターであるアポリポプロテインE（APOE)の発現を制御することが明らかとなり解析を進めている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SphK2阻害薬の物性が悪いことなどから、SphK2のアルツハイマー病創薬ターゲットとしての評価実験に遅れが生じている。一方でAβ分解測定系を立ち上げ、化合物スクリーニングを開始しており、新しいゲノム編集技術であるCas9/CRISPR法の導入により、各関連遺伝子のノックアウト細胞を作成するなど、一部計画に変更・遅れがあるものの、当初の実験計画にてらしておおむね順調に進展していると考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
当初の実験計画に従い、SphK2阻害剤を用い、アルツハイマー病治療効果の検証を進めていく。SphK2阻害剤については既報にある化合物を購入して使用する。またスクリーニングにより発見されたアルツハイマー病治療ターゲット候補についても培養細胞・海馬スライス細胞を用いて解析を進めていく。
|
