2015 Fiscal Year Research-status Report
うつ病の病態及び治癒機転におけるリゾホスファチジン酸シグナル伝達の役割
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26430082
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斎藤 顕宜 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (00366832)
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 抗うつ薬 / 行動薬理 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに申請者は、うつ病の治癒機転に重要な遺伝子の網羅的探索を行った結果、リゾホスファチジン酸(LPA)シグナル伝達に関わる遺伝子やLPAを修飾する遺伝子を複数同定したことから、LPAシグナル伝達がうつ病に関連すると着想した。しかし、LPAシグナル伝達系の情動における機能についてはほとんど明らかとされていない。そこで本研究では、LPAシグナル伝達系の情動行動への影響を検討することを目的とした。
昨年度は、LPAを実験動物脳室内に投与後、種々の情動行動試験を行い、LPAが不安/うつ様行動を惹起することを明らかとした。本年度は、LPA受容体の阻害により情動行動が変化するかを明らかにするため、LPA受容体アンタゴニストBrP-LPAを脳内局所に微量投与し、高架式十字迷路試験により検討した。局所投与部位としては、海馬スライスにLPAを添加したときにグルタミン酸のリリースが増加したという電気生理学的手法による報告から、海馬腹側に焦点をあてて検討した。
はじめにGABA受容体作動薬のmusimolの海馬腹側への微量投与により抗不安様作用が起こることから、微量投与後の情動行動評価系が成立していることを確認した。次に、BrP-LPAを海馬腹側に微量投与した。その結果、BrP-LPAの濃度依存的にopen armの滞在時間率が増加し抗不安様作用が認められた。このことから、LPA受容体の阻害により情動行動が変化すること、LPAシグナル伝達系による情動行動調節に海馬腹側が関与していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、LPA受容体アンタゴニストによる情動行動変化を明らかにすることを目的とし、検討を行った。BrP-LPAの海馬腹側への微量投与により抗不安様作用がみられ、LPAシグナル伝達系による情動行動調節に重要な脳部位の１つを同定することができた。また、本シグナル伝達系が情動行動調節薬（抗不安薬/抗うつ薬）の創薬ターゲットとなる可能性が示唆された。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、LPAシグナル伝達系による情動行動変化のメカニズムを明らかにする。海馬スライスにLPAを添加したときにグルタミン酸のリリースが増加したという電気生理学的手法による報告があることから、本研究では、BrP-LPA の海馬腹側への局所投与後のシナプス間隙のグルタミン酸濃度をマイクロダイアリシス法により定量する。
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| Causes of Carryover |
予定金額をほぼ計画通り使用した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
計画通り執行する予定である。
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