2014 Fiscal Year Research-status Report
受容体間相互作用を介した血管平滑筋APJ受容体による血管狭窄メカニズムの解明
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26430086
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Research Institution | University of Tsukuba |
Principal Investigator |
石田 純治 筑波大学, 生命環境系, 講師 (30323257)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | 血管収縮 / APJ受容体 / アドレナリン受容体 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / 分子間相互作用 |
Outline of Annual Research Achievements |
申請者は、7回膜貫通型受容体・APJに関して、血圧調節に重要な血管の平滑筋細胞にてAPJを過剰発現するマウス・SMA-APJを作製し、APJがα1アドレナリン受容体(α1-AR)と機能的に相互作用することで血管の強縮や血圧上昇、さらに心臓冠動脈の狭窄を誘導する可能性を見出した(未発表)。本研究では、血管平滑筋上のAPJによるα1-ARと協調した血管異常収縮の分子メカニズムを明らかにし、受容体間相互作用の血圧恒常性や血管収縮制御、また、虚血性心疾患における役割の解明を目指す。 平成26年度は、血管平滑筋APJシグナルの亢進による、血管収縮反応の確認のため、高輝度光科学研究センター SPring-8にて取得したSMA-APJマウスへのAPJリガンド(アペリン)投与時の心臓冠動脈造影像を数値解析し、リガンド刺激に応じた血管径の減少等を確認し、個体内において血管平滑筋APJ活性化による血管収縮反応を証明した。また、APJとα1-ARとの機能的相互作用の分子メカニズム解明のため、APJとα1-ARとの分子間ダイマー形成をBiFCアッセイにて検討した結果、両者は物理的に相互作用することを突き止めた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
SMA-APJマウスを用いたin vivo血管造影解析から、血管平滑筋上のAPJはリガンド刺激に応答して冠血管を収縮させることを、生きたままのマウス心臓にて直接証明した。さらに、APJがα1-ARと物理的に相互作用することを明らかとし、APJとα1-ARとの協調的な血管収縮メカニズムの解明へ向けた重要な情報を得た。
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Strategy for Future Research Activity |
昨年度の結果を受け、本年度は、APJ受容体とα1-ARとの機能的相互作用の分子メカニズム解明のため、APJ活性化による心臓冠動脈収縮について、マイクロフィル法とα1-AR受容体の各サブタイプ(α1A-、α1B-、α1D-AR)に対する阻害剤を用いた薬理学的アプローチを組み合わせ、SMA-APJマウスの血管以上収縮におけるα1サブタイプの機能的関与を検討する。また、先行解析にて同定したα1-ARのC末細胞内ドメインを欠くアイソフォームについて、CRISPR/Casシステムによるノックインマウスの作製を進める。
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[Journal Article] Possible involvement of downregulation of the apelin-APJ system in doxorubicin-induced cardiotoxicity2015
Author(s)
Hamada, J., Baasanjav, A., Ono, N., Murata, K., Kako, K., Ishida, J., and Fukamizu, A.
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Journal Title
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.
Volume: 308
Pages: H931-941
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Truncated Cables1 causes agenesis of the corpus callosum in mice.2014
Author(s)
Mizuno, S., Tra, DT., Mizobuchi, A., Iseki, H., Mizuno-Iijima, S., Kim, JD., Ishida, J., Matsuda, Y., Kunita, S., Fukamizu, A., Sugiyama, F., and Yagami, K.
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Journal Title
Lab Invest.
Volume: 94
Pages: 321-330
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] p38 Mitogen-activated protein kinase accelerates emphysema in mouse model of chronic obstructive pulmonary disease.2014
Author(s)
Amano, H., Murata, K., Matsunaga, H., Tanaka, K., Yoshioka, K., Kobayashi, T., Ishida, J., Fukamizu, A., Sugiyama, F., Sudo, T., Kimura, S., Tatsumi, K., and Kasuya, Y.
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Journal Title
J. Recept. Signal Transduct. Res.
Volume: 34
Pages: 299-306
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A mouse renin distal enhancer is essential for blood pressure homeostasis in BAC-rescued renin-null mutant mice.2014
Author(s)
Tanimoto, K., Kanafusa, S., Ushiki, A., Matsuzaki, H., Ishida, J., Sugiyama, F., and Fukamizu, A.
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Journal Title
J. Recept. Signal Transduct. Res.
Volume: 34
Pages: 401-409
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] A simple and low-invasive sepsis mouse model2014
Author(s)
Yusuke Naito, Kento Yoshioka, Kensuke Tanaka, Hirofumi Matsunaga, Junji Ishida, Akiyoshi Fukamizu, Sadao Kimura, Koichiro Tatsumi, and Yoshitoshi Kasuya
Organizer
American Thoracic Society 2014
Place of Presentation
San Diego Convention Center, U.S.A.
Year and Date
2014-05-16
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[Presentation] A role of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase in Emphysema Induced by Cigarette Smoke Solution and Lipopolysaccharide in Mice2014
Author(s)
Hiroyuki Amano, Kazuya Murata, Hirofumi Matsunaga, Kensuke Tanaka, Takeshi Kobayashi, Junji Ishida, Akiyoshi Fukamizu, Fumihiro Sugiyama, Sadao Kimura, Koichiro Tatsumi, and Yoshitoshi Kasuya
Organizer
American Thoracic Society 2014
Place of Presentation
San Diego Convention Center, U.S.A.
Year and Date
2014-05-16
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[Presentation] Combinatorial treatment with antihypertensive drugs prevents HELLP syndrome exacerbated by endothelial dysfunction in pregnant hypertensive mice.2014
Author(s)
Junji Ishida, Tomohiro Ishimaru, Tanomu Matsukura, Shoko Nakamura, Haojun Xu, Altansarnai Baasanjav, Misuzu Hashimoto, Kazuya Murata, Katsumasa Nagano, Fumihiro Sugiyama, Ken-ichi Yagami, and Akiyoshi Fukamizu
Organizer
International Vascular Biology Meeting 2014
Place of Presentation
みやこメッセ(京都府、京都市)
Year and Date
2014-04-14
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