受容体間相互作用を介した血管平滑筋APJ受容体による血管狭窄メカニズムの解明

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26430086
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 石田 純治 筑波大学, 生命環境系, 講師 (30323257)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 血管収縮 / APJ受容体 / アドレナリン受容体 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / 分子間相互作用

Outline of Annual Research Achievements

申請者は、7回膜貫通型受容体・APJに関して、血圧調節に重要な血管の平滑筋細胞にてAPJを過剰発現するマウス・SMA-APJを作製し、APJがα1アドレナリン受容体（α1-AR）と機能的に相互作用することで血管の強縮や血圧上昇、さらに心臓冠動脈の狭窄を誘導する可能性を見出した（未発表）。本研究では、血管平滑筋上のAPJによるα1-ARと協調した血管異常収縮の分子メカニズムを明らかにし、受容体間相互作用の血圧恒常性や血管収縮制御、また、虚血性心疾患における役割の解明を目指す。
平成２７年度は、APJ受容体とα1-ARとの機能的相互作用の分子メカニズム解明のため、APJ活性化による心臓冠動脈収縮について、マイクロフィル法とα1-AR受容体の各サブタイプ（α1A-、α1B-、α1D-AR）に対する阻害剤を用いた薬理学的アプローチを組み合わせ、SMA-APJマウスの血管異常収縮においてα1サブタイプの中でα1A-ARが主にAPJとの協調的な血管収縮に重要であることを突き止めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウス大動脈標本を用いたex vivo血管収縮解析において、受容体の阻害剤を用いた薬理学的検討から、APJとの協調的な血管収縮にはα1-ARサブタイプの中でα1Aが重要であることを突き止め、両受容体による血管収縮メカニズムの解明へ向けた重要な情報を得た。

Strategy for Future Research Activity

昨年度の結果を受け、本年度は、APJ受容体とα1-ARとの機能的相互作用の分子メカニズム解明のため、APJとα1A-ARの活性化による細胞内の血管収縮シグナルについての検討を行う。また、先行解析にて同定したα1-ARのC末細胞内ドメインを欠くアイソフォームについて、CRISPR/Casシステムによるノックインマウスの解析を進め、両受容体による血管収縮、血圧制御における重要性について個体レベルでの検討を試みる。

Research Products

• [Journal Article] Severe hypomyelination and developmental defects are caused in mice lacking protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) in the central nervous system. (2016)
  • Author(s): Hashimoto, M., Murata, M., Ishida, J., Kanou, A., Kasuya, Y., and Fukamizu, A.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 291 Pages: 2237-2245
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.684514.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Possible involvement of downregulation of the apelin-APJ system in doxorubicin-induced cardiotoxicity (2015)
  • Author(s): Hamada, J., Baasanjav, A., Ono, N., Murata, K., Kako, K., Ishida, J., and Fukamizu, A.
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. Volume: 308 Pages: H931-941
  • DOI: doi: 10.1152/ajpheart.00703.2013.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Erythropoiesis and blood pressure are regulated via AT1 receptor by distinctive pathways. (2015)
  • Author(s): Kato, H., Ishida, J., Matsusaka, T., Ishimaru, T., Tanimoto, K., Sugiyama, F., Yagami, K., Nangaku, M., and Fukamizu, A.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0129484
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129484.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Angiotensin II accelerates mammary gland development independently of high blood pressure in pregnancy-associated hypertensive mice. (2015)
  • Author(s): Murata, K., Baasanjav, A., Kwon, C., Hashimoto, M., Ishida, J., and Fukamizu, A.
  • Journal Title: Physiol. Rep. Volume: 3 Pages: e12542
  • DOI: 10.14814/phy2.12542.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Detection of ethanolamine altering in fetuses of pregnancy-associated hypertensive mice treated with vasodepressors by using UPLC and MALDI-TOF/MS (2015)
  • Author(s): Kako, K., Nakamura, A., Nagashima, Y., Ishida, J., and Fukamizu, A.
  • Journal Title: J. Chromatogr. B Volume: 1006 Pages: 93-98
  • DOI: 10.1016/j.jchromb.2015.10.018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PRMT8 as a phospholipase regulates Purkinje cell dendritic arborization and motor coordination (2015)
  • Author(s): Kim, JD., Park, KE., Ishida, J., Kako, K., Hamada, J., Kani, S., Takeuchi, M., Namiki, K., Fukui, H., Fukuhara, S., Hibi, M., Kobayashi, M., Kanaho, Y., Kasuya, Y., Mochizuki, N., and Fukamizu, A.
  • Journal Title: Science Adv. Volume: 1 Pages: e1500615
  • DOI: 10.1126/sciadv.1500615
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ホスホリパーゼ活性を持つアルギニンメチル化酵素の小脳機能に対する役割 (2016)
  • Author(s): 金 俊達、石田純治、加香孝一郎、濱田樹理、深水昭吉
  • Organizer: 第10回 炎症・脂質代謝・メタボリサーチフォーラム
  • Place of Presentation: 東京大学山上会館（東京都 文京区）
  • Year and Date: 2016-02-13 – 2016-02-13
• [Presentation] ヒスタミンのH3受容体を介した心腎病態に対する作用の検討 (2015)
  • Author(s): 野口 和之，石田 純治，石丸 友博，川崎 祥平，金 俊達，権 哲源，加香 孝一郎，山縣 邦弘，深水 昭吉
  • Organizer: Advans研究会 2015
  • Place of Presentation: ホテルグランドパレス九段下（東京都、千代田区）
  • Year and Date: 2015-12-15 – 2015-12-15
• [Presentation] Protective effect of histamine on the pathology in a mouse model of cardio-renal association (2015)
  • Author(s): Junji Ishida, Kazuyuki Noguchi, Tomohiro Ishimaru, Shohei Kawasaki, Chulwon Kwon, Jun-Dal Kim, Kunihiro Yamagata, Akiyoshi Fukamizu
  • Organizer: International Society for Heart Research 2015
  • Place of Presentation: Kobe Convention Center (Hyogo, Kobe)
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アルギニンメチル基転移酵素 PRMT1 による心機能制御機構の解明 (2015)
  • Author(s): 村田 知弥、陸 偉哲、橋本 美涼、石田 純治、深水 昭吉
  • Organizer: 第19回 日本心血管内分泌代謝学
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県、神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-11
• [Presentation] 降圧剤によるモノアミンオキシダーゼの阻害作用に関する研究 (2015)
  • Author(s): 川崎 祥平、加香 孝一郎、永島 裕介、石田 純治、深水 昭吉
  • Organizer: 第19回 日本心血管内分泌代謝学
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県、神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-11
• [Presentation] 血管内皮タンパク質アルギニンメチル基転移酵素・PRMT1の機能解析 (2015)
  • Author(s): 石丸 友博、石田 純治、金 俊達、仲島 由佳、橋本 美涼、水上 早瀬、杉山 文博、八神 健一、深水 昭吉
  • Organizer: 第19回 日本心血管内分泌代謝学
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県、神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-11
• [Presentation] Maintenance of phosphatidylcholine metabolism in Purkinje cell dendritic arbors and motor coordination requires PRMT8 as a phospholipase (2015)
  • Author(s): un-Dal Kim, Junji Ishida, Koichiro Kako, Juri Hamada, Akiyoshi Fukamizu
  • Organizer: 第38回 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県、神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-02 – 2015-12-02
• [Presentation] 妊娠高血圧モデルマウスを用いた研究 (2015)
  • Author(s): 石田純治
  • Organizer: 第51回 高血圧関連疾患モデル学会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府、豊中市）
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-10-31
  • Invited
• [Presentation] 血管内皮におけるタンパク質アルギニンメチル基転移酵素・PRMT1の機能解析 (2015)
  • Author(s): 石丸友博、石田純治、金 俊達、仲島由佳、橋本美涼、水上早瀬、杉山文博、八神健一、深水昭吉
  • Organizer: 第51回 高血圧関連疾患モデル学会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府、豊中市）
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-10-31
• [Presentation] 妊娠高血圧マウスに対する複数の降圧剤投与による病態の改善効果 (2015)
  • Author(s): 権 哲源、石田純治、石丸友博、Haojun Xu、Baasanjav Altansarnai、水上早瀬、原加奈子、杉山文博、八神健一、深水昭吉
  • Organizer: 第51回 高血圧関連疾患モデル学会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府、豊中市）
  • Year and Date: 2015-10-31 – 2015-10-31
• [Presentation] 妊娠高血圧マウスへのL型カルシウムチャネルブロッカー投与による病態変化 (2015)
  • Author(s): 石田純治、Haojun Xu、石丸友博、権哲源、深水昭吉
  • Organizer: 第36回 日本妊娠高血圧学会
  • Place of Presentation: 北海道大学学術交流会館（北海道、札幌市）
  • Year and Date: 2015-09-12 – 2015-09-12
• [Presentation] 妊娠高血圧マウス胎仔において降圧剤応答性を示すエタノールアミンの同定 (2015)
  • Author(s): 加香孝一郎、中村あゆみ、永島裕介、石田純治、深水昭吉
  • Organizer: 第36回 日本妊娠高血圧学会
  • Place of Presentation: 北海道大学学術交流会館（北海道、札幌市）
  • Year and Date: 2015-09-12 – 2015-09-12
• [Presentation] ヒスタミンはヒスタミンH3受容体を介して心腎連関の病態に保護的に作用する (2015)
  • Author(s): 野口 和之，石田 純治，石丸 友博，川崎 祥平，権 哲源，加香 孝一郎，山縣 邦弘，深水 昭吉
  • Organizer: 第6回 分子腎臓フォーラム
  • Place of Presentation: グランフロント大阪（大阪府、大阪市）
  • Year and Date: 2015-09-05 – 2015-09-05
• [Presentation] 心筋特異的Protein Arginine Methyltransferase 1 (PRMT1) 欠損マウスは心不全を呈する (2015)
  • Author(s): 村田 知弥、陸 偉哲、石田 純治、深水 昭吉
  • Organizer: 第6回 Molecular Cardiovascular Conference Ⅱ
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク（福岡県、福岡市）
  • Year and Date: 2015-09-04 – 2015-09-04
• [Presentation] 血管内皮タンパク質アルギニンメチル基転移酵素・PRMT1の機能解析 (2015)
  • Author(s): 石丸友博、石田純治、金俊達、橋本美涼、水上早瀬、杉山文博、八神健一、深水昭吉
  • Organizer: 第6回 Molecular Cardiovascular Conference Ⅱ
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク（福岡県、福岡市）
  • Year and Date: 2015-09-04 – 2015-09-04
• [Presentation] レニン・アンジオテンシン系阻害による赤血球と血圧の異なる負の制御機構 (2015)
  • Author(s): 加藤 秀樹、石田 純治、松阪 泰二、深水 昭吉、南学 正臣
  • Organizer: 第58回 日本腎臓学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県、名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-06 – 2015-06-06
• [Presentation] Interfnce of Epigenome and Metabolism (2015)
  • Author(s): Junji Ishida
  • Organizer: 第79回 日本循環器学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府、大阪市）
  • Year and Date: 2015-04-25 – 2015-04-25
  • Invited
• [Remarks] 中枢神経系の発生や機能維持に重要な仕組みの一端を解明
  • URL: http://www.tsukuba.ac.jp/attention-research/p201602041400.html