2016 Fiscal Year Annual Research Report
Cooperative action of APJ and alpha1A-adrenrgic receptor in vascular smooth muscle cells induces intensive vasoconstriction
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26430086
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
石田 純治 筑波大学, 生命領域学際研究センター, 講師 (30323257)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | APJ受容体 / 血管収縮 / アドレナリン受容体 / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス / シグナル伝達 / 受容体間相互作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体恒常性に正常血圧の維持は必須であり、血管の収縮制御は極めて重要である。我々は、7回膜貫通型受容体・APJに関して、血圧調節に重要な血管の平滑筋細胞でAPJを過剰発現するマウス・SMA-APJを樹立し、APJ受容体がα1アドレナリン受容体（α1-AR）と機能的に相互作用することで血管の強縮や血圧上昇、さらに心臓冠動脈の狭窄を誘導することを見出した。しかし、血管平滑筋APJのα1-ARと協調した血管異常収縮の分子メカニズムや、虚血性心疾患への役割は不明である。
血管平滑筋APJのシグナル亢進による、in vivoでの血管収縮反応を確認するため、高輝度光科学研究センター・SPring-8にてSMA-APJへのAPJリガンド投与時の心臓冠動脈の造影像を取得した。数値解析から、リガンド刺激に応じた血管径の減少等が確認され、血管平滑筋APJ活性化による血管の収縮反応を、生きたままのマウス心臓で直接証明した。また、APJとα1-ARとの機能的相互作用の分子メカニズム解明のため、培養細胞を用いて、APJとα1-ARとの分子間ダイマー形成をBi-FCアッセイにて検討した結果、両者は物理的に相互作用することが、また、APJとα1A-ARの活性化による細胞内のカルシウムレベルについての検討を行った結果、α1サブタイプ（α1A-、α1B-、α1D-AR）の中でα1A-ARが最も強く細胞内カルシウムレベルを上昇させることを突き止めた。APJ活性化による冠動脈収縮について、マイクロフィル法とα1-AR受容体の各サブタイプに対する阻害剤を用いた薬理学的アプローチを組み合わせ、SMA-APJの血管異常収縮にてα1サブタイプのα1A-ARが主にAPJとの協調的な血管収縮に重要であることが判明し、生体内での血管収縮制御におけるAPJとα1A-ARとの機能的相互作用の重要性を初めて明らかにした。
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[Journal Article] Angiodysplasia in embryo lacking protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) in vascular endothelial cells.2017
Author(s)
Ishimaru, T., Ishida, J., Kim, JD., Mizukami, H., Hara, K., Hashimoto, M., Yagami, KI., Sugiyama, F., and Fukamizu, A.
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Journal Title
Journal of Biochemistry
Volume: 161
Pages: 255-258
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Hydralazine is involved in tele-methylhistamine metabolism by inhibiting monoamine oxidase B in pregnancy-associated hypertensive mice.2017
Author(s)
Kawasaki, S., Kako, K., Nagashima, Y., Kanou, A., Ishida, J., and Fukamizu, A.
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Journal Title
Journal of Biochemistry
Volume: 161
Pages: 155-158
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Unique pH dynamics in GABAergic synaptic vesicles illuminates the mechanism and kinetics of GABA loading.2016
Author(s)
Egashira, Y., Takase, M., Watanabe, S., Ishida, J., Fukamizu, A., Kaneko, R., Yanagawa, Y., and Takamori, S.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
Volume: 113
Pages: 10702-10707
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Embryonic Intra-Aortic Clusters Undergo Myeloid Differentiation Mediated by Mesonephros-Derived CSF1 in Mouse.2016
Author(s)
Sasaki, T., Tanaka, Y., Kulkeaw, K., Yumine-Takai, A., Tan, KS., Nishinakamura, R., Ishida, J., Fukamizu, A., and Sugiyama, D.
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Journal Title
Stem Cell Review
Volume: 12
Pages: 530-542
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Lactation is a Risk Factor of Postpartum Heart Failure in Mice with Cardiomyocyte-specific Apelin Receptor (APJ) Overexpression.2016
Author(s)
Murata, K., Ishida, J., Ishimaru, T., Mizukami, H., Hamada, J., Saito, C., and Fukamizu, A.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 291
Pages: 11241-11251
DOI
Peer Reviewed
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