Glutamine metabolism network linked to obesity, diabetes mellitus and tumorigenesis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26430105
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 鈴木 佐和子 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60400892)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: グルタミン代謝 / エネルギー代謝 / 抗酸化作用 / メタボリック症候群 / 肝癌

Outline of Annual Research Achievements

近年、細胞内代謝変化それ自体が老化やインスリン抵抗性などの病態を引き起こすだけでなく癌の発症・進展に関与することが明らかとなり、エネルギー代謝カスケードをターゲットとした抗癌剤の開発競争が世界的に行われている。私はゲノムの守護神p53が解糖系と並ぶ重要なエネルギー源であるグルタミン代謝のマスターレギュレーターGlutaminase2 (GLS2) を活性化することを見出し、GLS2 が好気的エネルギー産生を促進するとともに産生される活性酸素に対しても拮抗的に作用するミトコンドリア制御分子であることを明らかとしてきた。そこで本研究ではGls2ノックアウトマウスを作成し、GLS2を介したグルタミン代謝の破綻が生体内においてどのような疾患と関連するのか検討を行った。その結果、Gls2ノックアウトマウスはメンデルの法則に従って産まれたが、フェノタイプ解析から、高脂肪食を負荷すると肥満・高中性脂肪血症・糖尿病といったメタボリック症候群を呈し、有意に生存曲線が低下することが明らかとなった。一般に、グルタミン代謝は癌細胞の主要なエネルギー源であるため、癌の増悪・進展に作用すると考えられているが、生活習慣病を背景に肝癌を発症するNASH-肝癌マウスモデルSTAMを用いた検討でGls2ノックアウトマウスは有意に肝癌を増悪することが示され、GLS2を介したグルタミン代謝の癌におけるパラドックス作用が証明された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Columbia University/Department of Biological Sciences(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Columbia University/Department of Biological Sciences
• [Journal Article] The RB-IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity. (2017)
  • Author(s): Kitajima S, Yoshida A, Kohno S, Li F, Suzuki S, Nagatani N, Nishimoto Y, Nishimoto Y, Sasaki N, Muranaka H, Wan Y, Nishiuchi T, Suzuki Y, Tominaga K, Gotoh N, Suzuki M, Ewen M, Baebie D, Hirose O, Tanaka T
  • Journal Title: Oncogene Volume: impress Pages: impress
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • Author(s): Yoshida A, Kitajima S, Li F, Cheng C, Takegami Y, Hayashi N, Nishimoto Y, Nagatani N, Kohno S, Muranaka S, Nishiuchi T, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, and Takahashi C.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Pages: 13872-85
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14681.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cushing Syndrome Due to ACTH-Secreting Pheochromocytoma, Aggravated by Glucocorticoid-Driven Positive-Feedback Loop. (2016)
  • Author(s): Sakuma I, Higuchi S, Fujimoto M, Takiguchi T, Nakayama A, Tamura A, Kohno T, Komai E, Shiga A, Nagano H, Hashimoto N, Suzuki S, Mayama T, Koide H, Ono K, Sasano H, Tatsuno I, Yokote K, Tanaka T.
  • Journal Title: J Clin Endocrinol Metab Volume: 101 Pages: 841-6
  • DOI: 10.1210/jc.2015-2855.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 肥満と癌の共通の分子基盤としてのPhosphate Activated Glutaminase (GLS2) の役割の解明 (2016)
  • Author(s): 鈴木佐和子
  • Organizer: 第37回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京ファッションタウン(東京都江東区)
  • Year and Date: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [Presentation] AIMAHの原因遺伝子ARMC5の 機能解析によるWNT/β-cateninシグナル制御機構の解明 (2016)
  • Author(s): 鈴木佐和子
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [Presentation] 生活習慣病と癌の共通の分子基盤としてのGLS2の役割の解明 (2016)
  • Author(s): 鈴木佐和子
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [Presentation] Novel ARMC5 Alterations in Japanese Primary Macronodular Adrenal Hyperplasia Patients (2016)
  • Author(s): Sawako Suzuki
  • Organizer: ENDO 2016 (国際学会)
  • Place of Presentation: USAボストン
  • Year and Date: 2016-04-01 – 2016-04-06
  • Int'l Joint Research
• [Book] 内分泌性高血圧疾患診療マニュアル 改訂第二版 (2017)
  • Author(s): 鈴木佐和子、横手幸太郎
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: 診断と治療社
• [Book] 細胞 (2017)
  • Author(s): 中山哲俊、鈴木佐和子、田中知明
  • Total Pages: 印刷中
  • Publisher: （株）ニューサイエンス社