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2015 Fiscal Year Research-status Report

癌における低分子代謝異常の解明とこれを利用した光線力学診断法の確立

Research Project

Project/Area Number 26430141
Research InstitutionTokyo Institute of Technology

Principal Investigator

小倉 俊一郎  東京工業大学, 生命理工学研究科, 准教授 (90343160)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords光線力学診断 / アミノレブリン酸 / ポルフィリン / 鉄代謝 / 薬剤排出トランスポーター / 低酸素
Outline of Annual Research Achievements

癌患者にアミノレブリン酸(ALA)を投与することにより腫瘍特異的にポルフィリンが蓄積することが知られており、これを利用した癌の診断が広く用いられている。これまでの研究により、この腫瘍特異的なポルフィリン蓄積にはポルフィリン生合成経路における低分子代謝異常が起きていることが指摘されているが、その詳細は明らかとされていない。そこで本研究では癌におけるこれらの代謝異常の全容を明らかとすることを目的とした。
昨年度は代謝異常に関する分子の中で中心的と思われる関連トランスポーターの同定を行った。その結果、従来関連が認められていたPEPT1やABCG2の他にABCB6が新たにポルフィリン前駆体排出トランスポーターとして機能していることが明らかとなった。さらに鉄イオン代謝の影響も詳しく調べた。その結果、ポルフィリンに挿入される鉄イオン濃度がポルフィリン蓄積に大きな影響を与えていることが分かった。
そこで本年度はこれらの知見を踏まえ、診断効率をあげるためにトランスポーターの阻害剤の開発ならびに鉄イオン濃度のコントロールについて焦点を定めた研究を行った。その結果、ポルフィリン排出トランスポーターであるABCG2を阻害する薬剤を用いることによって、ポルフィリン蓄積量を飛躍的に向上させることに成功した。さらに鉄を共添加することによって正常細胞へのポルフィリン蓄積を低減させることに成功し、腫瘍選択性を向上させることを明らかとした。
このように昨年度に低分子代謝異常の重要な鍵となる二つの因子を発見・同定したことを受け、今年度はこれらを利用して診断効果を向上する新規な方法論を開発した。来年度は実際の腫瘍選択性を詳細に検討する予定である

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究はアミノレブリン酸投与後の低分子代謝異常の解明を行い、光線力学診断法の確立を目指すものである。本年度の目標は「光線力学診断法の確立」としていたが中心的な役割を果たすトランスポーター・鉄イオン代謝異常を発見し、診断効果を向上させる方法論を示せたと言える。以上のことから当初の計画に対しておおむね順調に進展していると考えている。

Strategy for Future Research Activity

アミノレブリン酸投与後の低分子代謝異常について二つの大きな知見がこれまでの研究で得られ、これに立脚した診断効果を向上させる方法論が開発できたと言える。具体的には次の二点である。(1)ターゲットとなるトランスポーターが同定できたため、トランスポーター阻害剤の設計ができた。トランスポーターを阻害することによって細胞内ポルフィリン蓄積量が飛躍的に増大することが明らかとなった。(2)鉄イオン濃度をコントロールする手法を検討した。鉄イオンを追加投与することによって、ポルフィリン蓄積量の腫瘍選択性をあげることができた。
上記二点を軸としたさらなる検討を行い、低分子の代謝異常を用いた光線力学診断法の確立を目指してゆく。

  • Research Products

    (24 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 2 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Photodynamic detection of canine mammary gland tumours after oral administration of 5-aminolevulinic acid2016

    • Author(s)
      Osaki T, Yokoe I, Ogura S, Takahashi K, Murakami K, Inoue K, Ishizuka M, Tanaka T, Li L, Sugiyama A, Azuma K, Murahata Y, Tsuka T, Ito N, Imagawa T, Okamoto Y
    • Journal Title

      Vet Comp Onco

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1111/vco.12213

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Plasma protoporphyrin IX following administration of 5-aminolevulinic acid as a potential tumor marker2015

    • Author(s)
      Urara Ota, Hideo Fukuhara, Masahiro Ishizuka, Fuminori Abe, Chiaki Kawada, Kenji Tamura, Tohru Tanaka, Keiji Inoue, Shun-ichiro Ogura and Taro Shuin
    • Journal Title

      Molecular and Clinical Oncology

      Volume: 3 Pages: 797-801

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The effect of 5-aminolevulinic acid on cytochrome P450-mediated prodrug activation2015

    • Author(s)
      Mai Miura, Kensuke Ito, Maiko Hayashi, Motowo Nakajima, Tohru Tanaka and Shun-ichiro Ogura
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 10 Pages: e0131793

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0131793

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] The effect of coatings on the affinity of lanthanide nanoparticles to MKN45 and HeLa cancer cells and improvement in photodynamic therapy efficiency2015

    • Author(s)
      Takashi Sawamura, Tatsumi Tanaka, Hiroyuki Ishige, Masayuki Iizuka, Yasutoshi Murayama, Eigo Otsuji, Akihiro Ohkubo, Shun-ichiro Ogura, Hideya Yuasa
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Science

      Volume: 16 Pages: 22415-22424

    • DOI

      10.3390/ijms160922415

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Silencing of ATPase inhibitory factor 1 inhibits cell growth via cell cycle arrest in bladder cancer2015

    • Author(s)
      Shihu Wei, Hideo Fukuhara, Chiaki Kawada, Atsushi Kurabayashi, Mutsuo Furihata, Shun-ichiro Ogura, Keiji Inoue, Taro Shuin
    • Journal Title

      Pathobiology

      Volume: 82 Pages: 224-232

    • DOI

      10.1159/000439027

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oxygen availability for porphyrin biosynthesis enzymes determines the production of protoporphyrin IX (PpIX) during hypoxia2015

    • Author(s)
      Shimpei Otsuka, Kentaro Matsumoto, Motowo Nakajima, Tohru Tanaka, Shun-ichiro Ogura
    • Journal Title

      PLoS ONE

      Volume: 10 Pages: e0146026

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0146026

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Selection of patients by membrane transporter expressions for aminolevulinic acid (ALA)-guided photodynamic detection of peritoneal metastases2015

    • Author(s)
      Yutaka Yonemura, Yoshio Endo, Emel Canbay, Yang Liu, Haruaki Ishibashi, Kazuyoshi Takeshita, Akiyoshi Mizumoto, Masamitu Hirano, Nobuyuki Takao, Masumi Ichinose, Yan Li, Shun-ichiro Ogura
    • Journal Title

      International Journal of Sciences

      Volume: 4 Pages: 66-77

    • DOI

      10.18483/ijSci.802

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Mechanism of porphyrin metabolism in cancer spheroid after administration of 5-aminolevulinic acid2015

    • Author(s)
      Taku Nakayama, Kentaro Matsumoto, Tohru Tanaka, Ichiro Okura, Shun-ichiro Ogura
    • Organizer
      2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
    • Place of Presentation
      Honolulu, Hawaii
    • Year and Date
      2015-12-15 – 2015-12-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effect of 5-aminolevulinic acid on cytochrome P450-based prodrug activation2015

    • Author(s)
      Mai Miura, Kensuke Ito, Maiko Hayashi, Tohru Tanaka, Ichiro Okura, Shun-ichiro Ogura
    • Organizer
      2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
    • Place of Presentation
      Honolulu, Hawaii
    • Year and Date
      2015-12-15 – 2015-12-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Effect of electron transport chain on the production of PpIX in hypoxia2015

    • Author(s)
      Shimpei Otsuka, Kentaro Matsumoto, Tohru Tanaka, Ichiro Okura, Shun-ichiro Ogura
    • Organizer
      2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
    • Place of Presentation
      Honolulu, Hawaii
    • Year and Date
      2015-12-15 – 2015-12-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The effect of iron ion on the specificity of photodynamic therapy using 5-aminolevulinic acid (ALA)2015

    • Author(s)
      Shun-ichiro Ogura,Maiko Hayashi, Hideo Fukuhara,Keiji Inoue, Taro Shuin, Yuichiro Hagiya, Motowo Nakajima, Tohru Tanaka
    • Organizer
      2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
    • Place of Presentation
      Honolulu, Hawaii
    • Year and Date
      2015-12-15 – 2015-12-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アミノレブリン酸添加後の光照射が種々の遺伝子発現応答に与える影響2015

    • Author(s)
      小林竜也、大塚慎平、山下晃平、中島元夫、田中徹、小倉俊一郎
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年回、第88回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] 高密度培養によるプロトポルフィリンIX蓄積促進機構の解明2015

    • Author(s)
      岡島穂高、中山沢、大塚慎平、中島元夫、田中徹、小倉俊一郎
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年回、第88回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] アミノレブリン酸添加後の腫瘍特異的ポルフィリン蓄積2015

    • Author(s)
      小倉俊一郎
    • Organizer
      第38回日本分子生物学会年回、第88回日本生化学会大会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-04
  • [Presentation] 5-アミノレブリン酸添加後の腫瘍特異的ポルフィリン蓄積メカニズムの解明2015

    • Author(s)
      小倉俊一郎
    • Organizer
      第36回 日本レーザー医学会総会
    • Place of Presentation
      栃木県総合文化センター
    • Year and Date
      2015-10-24 – 2015-10-25
    • Invited
  • [Presentation] 3次元培養がん細胞におけるアミノレブリン酸添加後のポルフィリン代謝解析2015

    • Author(s)
      中山沢、松本健太郎、小倉俊一郎
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] 低酸素環境におけるPpIX蓄積に対する電子伝達系の影響2015

    • Author(s)
      大塚慎平、松本健太郎、中山沢、小倉俊一郎
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] 5-アミノレブリン酸添加後の腫瘍特異的ポルフィリン蓄積メカニズムの解明2015

    • Author(s)
      小倉俊一郎
    • Organizer
      第25回日本光線力学学会学術総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル
    • Year and Date
      2015-07-10 – 2015-07-11
    • Invited
  • [Presentation] 低酸素環境におけるPpIX蓄積に対する電子伝達系の影響2015

    • Author(s)
      大塚慎平、松本健太郎、田中徹、大倉一郎、小倉俊一郎
    • Organizer
      第13回がんとハイポキシア研究会
    • Place of Presentation
      国立遺伝学研究所
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-06
  • [Presentation] 低酸素環境におけるPpIX蓄積に対する電子伝達系の影響2015

    • Author(s)
      大塚慎平、松本健太郎、田中徹、大倉一郎、小倉俊一郎
    • Organizer
      第5回ポルフィリン-ALA学会
    • Place of Presentation
      早稲田大学西早稲田キャンパス
    • Year and Date
      2015-04-25
  • [Presentation] ミトコンドリア新生および活性化に対するアミノレブリン酸・レスベラトロールの添加効果2015

    • Author(s)
      三浦舞、杉山雄太、田中徹、大倉一郎、小倉俊一郎
    • Organizer
      第5回ポルフィリン-ALA学会
    • Place of Presentation
      早稲田大学西早稲田キャンパス
    • Year and Date
      2015-04-25
  • [Presentation] がん細胞スフェロイドにおけるアミノレブリン酸添加後のポルフィリン代謝解析2015

    • Author(s)
      中山沢、松本健太郎、田中徹、大倉一郎、小倉俊一郎
    • Organizer
      第5回ポルフィリン-ALA学会
    • Place of Presentation
      早稲田大学西早稲田キャンパス
    • Year and Date
      2015-04-25
  • [Book] 5-アミノレブリン酸の科学と医療応用2015

    • Author(s)
      ポルフィリンALA学会
    • Total Pages
      198(3-8)
    • Publisher
      東京化学同人
  • [Remarks] 東京工業大学 小倉研究室

    • URL

      http://www.ogura.bio.titech.ac.jp/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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