2014 Fiscal Year Research-status Report
CD4+T細胞を介した抗腫瘍免疫応答に対する可溶性IL-6受容体の影響の解明
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26430165
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
粟井 博丈(塚本博丈) 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 助教 (10433020)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | がん免疫療法 / CD4陽性T細胞 / IL-6 / 可溶性IL-6受容体 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
担癌個体におけるIL-6および、可溶性IL-6受容体(soluble IL-6 receptor; sIL-6R)の増加は、がんの予後不良因子として報告されている。本研究は、担癌個体内におけるIL-6シグナルによる腫瘍特異的Th1細胞の分化抑制の機序について、sIL-6Rに着目して、腫瘍特異的CD4+T細胞に対する担癌個体の免疫抑制機序を解明することを目的とした。
これまでの研究結果より我々は、担癌個体では、典型的なIL-6のシグナル伝達様式ではなく、可溶性IL-6受容体(sIL-6R)とIL-6の複合体がリガンドとなり、シグナル伝達を司るgp130と細胞表面で会合して、T細胞内へIL-6シグナルが伝えられる様式 (IL-6トランスシグナル)により、T細胞にIL-6シグナルが伝えられるという仮説を立てた。そしてIL-6Rを欠損する担癌マウスをレシピエントとして使用した場合、あるいはsIL-6Rに特異的に結合してgp130への結合を阻害する可溶性gp130(sgp130)を投与した場合、Th1細胞の分化抑制は解除されることを新たに見出した。さらに、担癌個体内の細胞を分画し、それぞれの細胞分画によるsIL-6R産生をELISAにより検討したところ、Gr-1+、またCD11b+の細胞群で、特に高いsIL-6Rの産生を認めた。これと符合して、ミエロイド系細胞特異的IL-6R欠損担癌個体では、血清中のsIL-6Rがコントロール群と比較して減少する一方、CD4+T細胞を介した抗腫瘍効果は、IL-6活性を抑制した場合と同様、コントロール群に比べて増強した。
これらの結果より、担癌個体で増加するsIL-6Rは、、IL-6と協調してTh1細胞の分化を抑制することが示唆された。その結果、効果的な抗腫瘍免疫応答の誘導が妨げられると考えられる。このため、IL-6/sIL-6Rを介した免疫抑制を阻止して、Th1細胞の分化を促進するアプローチは、がんに対する免疫療法の効果を増強する方法の一つと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画において設定した仮説を、いくつかのマウス腫瘍モデルを用いた検討により一部証明することができた。さらに担癌個体において、抗腫瘍免疫応答を妨げるIL-6シグナルによるT細胞機能不全の分子メカニズムについて、標的となる候補分子を見出すことができた。これらの発見により、新たな研究の発展が期待できると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
担癌個体におけるIL-6シグナルによるT細胞機能不全を誘導する可能性が考えられる標的分子の欠損マウス、あるいは当該分子を強制的に高発現させたトランスジェニックマウスを、現在までに樹立したマウス腫瘍モデルに導入し、さらにin vivoにおける当該分子の機能を検討する。また、ヒトにおいても我々が設定した仮説が実証できる実験系の確立が必要とされ、この課題について今後、更なる検討が必要であると考えている。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Suppression of Th1-mediated autoimmunity by embryonic stem cell-derived dendritic cells.2015
Author(s)
Ikeda T., Hirata S., Takamatsu K., Haruta M., Tsukamoto H., Ito T., Uchino M., Ando Y., Nagafuchi S., Nishimura Y., Senju S.
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Journal Title
Plos One
Volume: 9
Pages: e115198
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CXCL10 and CCL2 mRNA expression in monocytes is inversely correlated with the HLA-DR lower fraction of monocytes in patients with renal cell carcinoma.2015
Author(s)
Motoshima T., Komohara Y., Horlad H., Tsukamoto H., Fujita M., Saito Y., Tanoue K., Kasejima Y., Sugiyama Y., Kawano Y., Nishimura Y., Takeya M., Eto M.
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Journal Title
Oncology letters
Volume: In Press
Pages: In Press
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] LY6K-specific CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor: Identification of LY6K long peptide encompassing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes.2014
Author(s)
Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Kuroda Y., Hirayama M. Irie A., Yatsuda J., Hamada A., Jono H., Yoshida K., Tsunoda T., Daigo Y., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
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Journal Title
Oncoimmunology
Volume: 3
Pages: e28100
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification of CDCA1 long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes: CDCA1-specific CD4+ T-cell immunity in cancer patients.2014
Author(s)
Tomita Y., Yuno A., Tsukamoto H., Senju S., Yoshimura S., Osawa R., Kuroda Y., Hirayama M., Hamada A., Jono H., Irie A., Tsunoda T., Kohrogi H., Yoshitake Y., Nakamura Y., Shinohara M., and Nishimura Y.
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: 134
Pages: 352-366
Peer Reviewed / Open Access
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