Development of next generation transdermal vaccine for cancer treatment

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26430176
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 山田 亮 久留米大学, 先端癌治療研究センター, 教授 (50158177)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 経皮免疫 / がんワクチン / ペプチドワクチン / アジュバント

Outline of Annual Research Achievements

本研究では従来開発してきたテーラーメイドワクチンと同等以上の臨床効果を有し、事前の特殊検査を必要とせず、かつ投与局所刺激性の強いフロイント不完全アジュバントを用いない患者にやさしい次世代経皮カクテルワクチンの開発を行う。本年度は以下の研究を実施した。
１．経皮アジュバントの開発・至適化・作用機序の解明： 前年度に発見したアジュバント作用増強薬剤、グリチルリチンはイミキモド等の自然免疫レセプター関連経皮アジュバントと併用することによりその作用を増強すること、他のHMGB1阻害剤でも同様の増強作用が認められること、およびEG.7移植腫瘍治療モデルにおいて腫瘍増殖の抑制作用が増強されることを示した。さらに、免疫増強の作用機序として、免疫抑制作用を有する炎症性サイトカインの遺伝子発現がグリチルリチンにより抑制されること、およびHMGB1により誘導される免疫抑制が抑制されることにより免疫増強作用が起こることが明らかとなった（論文投稿中および特許申請準備中）。
２．塗布ワクチンの開発：分子量1000前後のワクチンペプチドを皮膚の抗原提示細胞に到達させるためには、角質バリアーを通過させる必要がある。従来、物理的に角質層を剥離する方法が試みられているが普及していない。そこで、化学的に除去する方法を用いた塗布ワクチンの開発を試みた。その結果、乳酸溶液に界面活性剤及び高分子ポリマー基剤を混合することにより、効果的かつ低侵襲性に角質層の除去が可能であり、OVAペプチドの塗布によりOVA特異的Ｔ細胞の増殖を誘導できることを示した（特許申請準備中）。
３．経皮アジュバントの臨床研究の基礎解析：これまでに開発した自然免疫レセプター非依存型経皮アジュバントの健常者に対する臨床試験を実施し、安全性を確認した。さらに、がん患者を対象に、ペプチドワクチンと経皮アジュバントとの併用の臨床試験を開始し血液サンプルの保存を行った。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

26年度に実施終了しなかった研究項目についてはほぼ終了し、論文投稿まで達した。さらに、特許申請の準備にも至った。27年度より開始予定の研究項目については、3項目中2項目を実施することができた。研究項目：塗布ワクチンの開発に関して、最も難題であった抗原塗布による免疫誘導がケミカルピーリングの手法を導入することにより解決した。ケミカルピーリングは美容皮膚科領域では一般的であるが、ワクチンへの応用は初であり、特許申請準備に至った。研究項目：臨床研究の基礎解析については、当初計画では、自然免疫レセプター非依存型経皮アジュバントとペプチドワクチンとの併用試験を患者で実施予定であったが、倫理委員会より、健常人を対象とするアジュバント単剤の試験を先行して実施することが求められた。これにより、ワクチンとの併用試験実施が大幅に遅れたが、27年度中に開始でき、血液検体の保存及び一部検体の基礎解析の開始に至った。研究項目：キメラマウスによる免疫誘導解析については、キメラマウスの輸入手配及び自家繁殖用スペースの確保ができなかったために本年度は実施しなかった。
以上のことより、当初の計画に沿って概ね進展しているものの、やや遅れていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

（今後の研究方策）
27年度に実施終了しなかった項目について研究を継続し、早期論文化を目指す。また、当初の計画を一部変更し、以下の項目について研究を行う。
１．塗布ワクチンによる抗腫瘍免疫の誘導：塗布ワクチンのプロトタイプにさらなる改良を加え、より強力に免疫誘導可能なワクチン製剤を完成させる。この製剤を用いてCTL誘導の確認を行うとともに、EG.7移植腫瘍治療モデルにおいて腫瘍増殖抑制作用を検討する。
２．グリチルリチンの塗布ワクチンへの応用：グリチルリチンのアジュバント増強作用について、塗布ワクチンと併用する際の投与ルート・方法・時期による違いを検討し、臨床応用の基礎を確立する。
３．腫瘍周辺微小環境への影響の検討：経皮ワクチン投与によるCTLの腫瘍局所及び投与部位への集積・活性化について、動物モデルを用いて解析を行う。さらに、PD-1/PDL-1やCTLA-4などの免疫チェックポイント関連分子の腫瘍局所での変動についても従来型ワクチンとの比較検討を行う。
４．経皮アジュバント臨床研究の基礎解析：自然免疫レセプター非依存型経皮アジュバントとペプチドワクチンとの併用臨床試験で得られた血漿サンプルについて、抗ペプチドIgG抗体産生における経皮アジュバントの増強作用を検討する。さらに、CTL誘導作用についても検討を加え、ペプチドワクチン療法への応用の可能性を評価する

Research Products

• [Journal Article] Randomized phase II study of docetaxel plus personalized peptide vaccination versus docetaxel plus placebo for patients with previously treated advanced wild type EGFR non-small-cell lung cancer. (2016)
  • Author(s): Takayama K, Sugawara S, Saijo Y, Maemondo M, Sato A, Takamori S, Harada T, Sasada T, Kakuma T, Kishimoto J, Yamada A, Noguchi M, Itoh K, Nakanishi Y.
  • Journal Title: Immunol Res. Volume: In press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification and gene of new major allergen Cha o 3 from Chamaecyparis obtusa (Japanes Cypress) pollen. (2016)
  • Author(s): Osada T, Harada T, Asaka N, Kino K, Sasaki E, Okano M, Yamada A, Utsugi T.
  • Journal Title: J allergy clin immunol. Volume: In press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Single nucleotide polymorphisms of the Haptoglobin gene in non-small cell lung cancer treated with personalized peptide vaccination. (2016)
  • Author(s): Waki K, Yamada T, Yoshiyama K, Terazaki Y, Sakamoto S, Sugawara S, Takamori S, Itoh K, Yamada A.
  • Journal Title: Oncol Letter 2016 Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A randomized phase II clinical trial of personalized peptide vaccination with metronomic low-dose cyclophosphamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. (2016)
  • Author(s): Noguchi M, Moriya F, Koga N, Matsueda S, Sasada T, Yamada A, Kakuma T, Itoh K.
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother Volume: 65(2) Pages: 151-60
  • DOI: 10.1007/s00262-015-1781-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Phase 2 Randomized Controlled Trial of Personalized Peptide Vaccine Immunotherapy with Low-dose Dexamethasone Versus Dexamethasone Alone in Chemotherapy-naive Castration-resistant Prostate Cancer. (2016)
  • Author(s): Yoshimura K, Minami T, Nozawa M, Kimura T, Egawa S, Fujimoto H, Yamada A, Itoh K, Uemura H.
  • Journal Title: Eur Urol Volume: 70(1) Pages: 35-41
  • DOI: 10.1016/j.eururo.2015.12.050.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of novel Lck-derived T helper epitope long peptides applicable for HLA-A2(+) cancer patients as cancer vaccine. (2015)
  • Author(s): Matsueda S, Shichijo S, Nagata S, Seki C, Yamada A, Noguchi M, Itoh K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 106(11) Pages: 1493-8
  • DOI: 10.1111/cas.12805.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunological evaluation of peptide vaccination for cancer patients with the HLA-A26 allele. (2015)
  • Author(s): Sakamoto S, Matsueda S, Takamori S, Toh U, Noguchi M, Yutani S, Yamada A, Shichijo S, Yamada T, Suekane S, Kawano K, Sasada T, Hattori N, Kohno N, Itoh K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 106(10) Pages: 1257-63
  • DOI: 10.1111/cas.12757.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phase II study of personalized peptide vaccination with both a hepatitis C virus (HCV)-derived peptide and peptides from tumor-associated antigens for the treatment of HCV-positive advanced hepatocellular carcinoma patients. (2015)
  • Author(s): Yutani S, Ueshima K, Abe K, Ishiguro A, Eguchi J, Matsueda S, Komatsu N, Shichijo S, Yamada A, Itoh K, Sasada T, Kudo M, Noguchi M.
  • Journal Title: J Immunol Res. Volume: 2015
  • DOI: 10.1155/2015/473909.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of prognostic significance of granulocyte-related factors in cancer patients undergoing personalized peptide vaccination. (2015)
  • Author(s): Sakamoto S, Yoshitomi M, Yutani S, Terazaki Y, Yoshiyama K, Ioji T, Matsueda S, Yamada A, Takamori S, Itoh K, Hattori N, Kohno N, Sasada T.
  • Journal Title: Human Vaccine Immunother. Volume: 11(12) Pages: 2784-9
  • DOI: 10.1080/21645515.2015.1075107.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Personalized peptide vaccination for cervical cancer patients who have received prior platinum-based chemotherapy. (2015)
  • Author(s): Kawano K, Tsuda N, Waki K, Matsueda S, Hata Y, Ushijima K, Itoh K, Yamada A, Kamura T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 106(9) Pages: 1111-7
  • DOI: 10.1111/cas.12729.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phase I trial of a cancer vaccine consisting of 20 mixed peptides in patients with castration-resistant prostate cancer: dose-related immune boosting and suppression. (2015)
  • Author(s): Noguchi M, Arai G, Matsumoto K, Naito S, Moriya F, Suekane S, Komatsu N, Matsueda S, Sasada T, Yamada A, Kakuma T, Itoh K.
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother Volume: 64(4) Pages: 493-505
  • DOI: 10.1007/s00262-015-1660-1.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 去勢抵抗性前立腺癌に対する低用量シクロホスファミド併用ペプチドワクチン療法の第2相無作為比較試験 (2015)
  • Author(s): 野口正典、守屋普久子、古賀紀子、松枝智子、笹田哲朗、山田 亮、角間辰之、伊東恭悟
  • Organizer: 第28回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • Place of Presentation: 川越東武ホテル（埼玉）
  • Year and Date: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [Presentation] テーラーメイドペプチドワクチン（PPV）療法と漢方の併用療法における免疫賦活能の検討 (2015)
  • Author(s): 古賀紀子、守屋普久子、松枝智子、和氣加容子、山田 亮、伊東恭悟、野口正典
  • Organizer: 第28回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • Place of Presentation: 川越東武ホテル（埼玉）
  • Year and Date: 2015-12-03 – 2015-12-04
• [Presentation] Feasibility studies of personalized peptide vaccination for advanced gynecologic cancer patients (2015)
  • Author(s): Kayoko Waki, Kouichiro Kawano, Testuro Sasada, Kimio Ushijima, Kyogo Itoh, Toshiharu Kamura, Akira Yamada
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Feasibility study of personalized peptide vaccination for cervical cancer patients who have received prior cisplatin-based chemotherapy (2015)
  • Author(s): Kayoko Waki, Kouichiro Kawano, Kyogo Itoh, Akira Yamada
  • Organizer: ICCIM 2015 (International Conference of Cancer Immunortherapy and Macrophages 2015)
  • Place of Presentation: 東京大学 伊藤謝恩ホール（東京都）
  • Year and Date: 2015-07-09 – 2015-07-11
• [Remarks] 久留米大学先端癌治療研究センター
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/index.html