2016 Fiscal Year Annual Research Report
Drug development of African sleeping sickness targeting energy metabolic pathway
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26440027
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| Research Institution | Kyoto Institute of Technology |
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Principal Investigator |
志波 智生 京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 准教授 (80401206)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | トリパノソーマ / 顧みられい熱帯病 / エネルギー代謝 / 二核鉄タンパク質 / 膜表剤型タンパク質 / アスコフラノン / X線結晶構造解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、トリパノソーマ原虫のエネルギー生産に必須な酵素であり、アフリカ睡眠病の薬剤標的タンパク質であるトリパノソーマのシアン耐性酸化酵素(TAO)とグリセロールキナーゼ(TGK)と薬剤のリード化合物との複合体の結晶構造を明らかにし、その酵素の活性部位への結合様式に注目して、より実用的な薬剤候補となる阻害剤の開発を目的としている。以下に本年度及び研究全体の成果を示す。
・研究全体を通じて、アスコフラノンと違う骨格をもつ新規のTAO阻害剤フェルレノールを見出し、TAOとの複合体の結晶構造を2.7Å分解能で決定した (投稿論文準備中)。また、TAOとアスコフラノン(アスコフラノン誘導体の結晶構造はすでに得られていたが)との複合体の結晶構造を2.8Å分解能で決定した。
・研究全体を通じて、TGKの様々な化合物 (基質や生成物)との複合体の結晶構造を明らかにし、TGKの酵素反応メカニズムについての成果をまとめて論文にすることができた(Balogun EO et. al. Mol Microbiol., 94, 1315-1329, 2014)。
・最終年度は、TGKの新規阻害剤であるinh-7 (GK-17)の改良型の化合物GK-17bを見出した。また、これらの化合物はTAOも同程度の強さで酵素反応を阻害することを見出した。
・最終年度は、TGKとinh-7 (GK-17)及びGK-17bとTGKの複合体の結晶構造を分解能2.9と2.5Å分解能で明らかにすることができた。また、分解能が3.5Åと低いが、inh-7とTAOとの複合体の結晶構造を明らかにすることができた。
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[Journal Article] Conjugates of 2,4-Dihydroxybenzoate and Salicylhydroxamate and Lipocations Display Potent Anti-parasite Effects by Efficiently Targeting the Trypanosoma brucei and Trypanosoma congolense Mitochondrion2017
Author(s)
Gonzalez FJF, Ebiloma GU, Garcia CI, Bruggeman V, Villamanan JMS, Donachie A, Balogun EO, Inaoka DK, Shiba T, Harada S, Kita K, de Koning HP, Dardonville C
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 60
Pages: 1509-1522
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The hyperthermophilic cystathionine γ-synthase from the aerobic crenarchaeon Sulfolobus tokodaii: expression, purification, crystallization and structural insights2017
Author(s)
Sato D, Shiba T, Mizuno S, Kawamura A, Hanada S, Yamada T, Shinozaki M, Yanagitani M, Tamura T, Inagaki K, Harada S
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Journal Title
Acta Cryst., F
Volume: 73
Pages: 152-158
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Open form inducer: a new approach for structure-based drug design2016
Author(s)
Inaoka DK, Iida M, Tabuchi T, Honma T, Lee N, Hashimoto S, Matsuoka S, Kuranaga T, Sato K, Shiba T, Sakamoto K, Balogun EO, Suzuki S, Nara T, da Rocha JR, Montanari CA, Tanaka A, Inoue M, Harada S, Kita K
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0167078
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Serendipitous discovery of trypanocidal compounds with dual-inhibition for African trypanosomes glycerol kinase and alternative oxidase2016
Author(s)
Emmnuel O. Balogun, Daniel K. Inaoka, Tomoo Shiba, Chiaki Tsuge, Benjamin May, Tomohiro Sato, Yasutoshi Kido, Takeshi Nara, Takashi Aoki, Teruki Honma, Akiko Tanaka, Masayuki Inoue, Shigeru Matsuoka, Paul A.M. Michels, Anthony L Moore, Shigeharu Harada, Kiyoshi Kita
Organizer
第89回日本生化学会大会
Place of Presentation
仙台
Year and Date
2016-09-25 – 2016-09-27
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[Book] Cytochrome Complexes: Evolution, Structures, Energy Transduction, and Signaling, Chapter 19, Structure and Mechanism of Action of the Alternative Quinol Oxidases2016
Author(s)
Young L, May B, Shiba T, Harada S, Inaoka DK, Kita K, Moore AL
Total Pages
739 (375-394)
Publisher
Springer
