生理活性脂質リゾホスファチジン酸の雄性生殖における機能解明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26440043
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 井上 飛鳥 東北大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (50525813)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: リゾホスファチジン酸（LPA） / Gタンパク質共役型受容体（GPCR）

Outline of Annual Research Achievements

リゾホスファチジン酸（LPA）は特異的な産生経路で産生され、6種類のGタンパク質共役型受容体（GPCR）を介し様々な機能を発揮する新しいタイプの脂質メディエーターである。本研究者は、精巣、前立腺、精嚢などの雄性生殖器に限局して発現する機能未知のLPA産生酵素、ホスファチジン酸特異的ホスホリパーゼA1β（PA-PLA1β、別名LIPI）の遺伝子欠損（KO）マウスを作製したところ、約半数の雄のKOマウスにおいて精巣や精嚢の形成不全が認められた。本研究ではこの予備的知見を元に、LPAの雄性生殖器形成における役割を解明することを目指す。
本年度はLPA受容体の関与を明らかにするため、研究者らの所有する5種類のLPA受容体（LPA1,2,3,4,6）の各シングルKOマウスの雄性生殖器を調べた。その結果、LPA6 KOマウスのみにおいて、約半数の雄が精巣が小さくなる表現型を見出した。調べたLPA6 KOマウスにおいては精嚢の形成不全を生じる個体は見られなかった。従って少なくとも精巣においてはPA-PLA1βにより産生されたLPAがLPA6の活性化を介して器官形成に関与することがわかった。
PA-PLA1β KOマウスの雄性生殖器の表現型が約半数にしか現れない理由として、他のLPA産生経路が冗長的に機能している可能性を想定し、アミノ酸配列上でPA-PLA1βと最も近縁の酵素PA-PLA1αに着目した。PA-PLA1α KOマウスは精巣でmRNAの高い発現が見られた。本年度において、各KOマウスを交配して両酵素のダブルKOマウスを作製を進めた。しかし、これまで生まれたダブルKOマウスはPA-PLA1βシングルKOマウスと比べて雄性生殖器異常の頻度は高くない。従って、PA-PLA1αとPA-PLA1βが冗長的に機能する可能性は低いことが考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

5種類のLPA受容体のKOマウスの解析およびPA-PLA1αとPA-PLA1βのダブルKOマウスの作製・解析を進めることにより、精巣においてPA-PLA1βがLPAを産生し、LPA6を活性化することで精巣形成に関与するという新たなLPAシグナルの役割を明らかにすることができている。

Strategy for Future Research Activity

今後はPA-PLA1β KOマウスおよびLPA6 KOマウスの雄性生殖器形成のどの過程に異常が生じるかについて詳細に解析する。さらに、マススペクトロメトリーを用いてLPA産生が発生過程のどの段階で起こるか、またPA-PLA1β KOマウス由来の組織でLPA量が減弱するか測定する。