2015 Fiscal Year Research-status Report
混合正規分布モデルを用いた低解像度密度マップ・原子モデルの重ね合わせ比較法の開発
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26440078
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
川端 猛 大阪大学, たんぱく質研究所, 招へい研究員 (60343274)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 電子顕微鏡 / 密度マップ / 混合正規分布モデル / 形状比較 / EMアルゴリズム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、昨年度から開発を進めてきたウェブサービス”Omokage Search”の機能をより充実させた。このサービスは、電子顕微鏡で得られた３次元密度マップと、３次元原子モデルの両方の形状を比較・検索し、一対一で互いに重ねることができるサービスである。形状検索は、代表点間の距離プロフィール(iDR profile)を用いて高速に計算し、重ね合わせは混合正規分布モデル(GMM)を用いたプログラムgmfitで行う。EMDB・PDBデータベースに登録されたデータ以外に、ユーザーがアップロードした密度マップ・原子モデルの検索・重ね合わせも行うことも可能とした。このサーバについては、Bioinformatics誌に投稿し、受諾された。重ね合わせ計算だけを単独で行うウェブサービスpairwise gmfitも高度化を進めた。また、Ｘ線小角散乱によるビーズモデルのデータを検索の対象に含める作業も進めた。
複数のサブユニットを一つの密度マップに「多対１」で重ねるアルゴリズムについては、低解像度（20Å程度）の場合、一意にサブユニットの位置を定めることが難しいため、様々な実験情報を取り入れたモデリング（ハイブリッド・モデリング）を行う必要がある。これまで「対称性」の拘束は実装したが、さらに、二つのサブユニットが近接していることが実験的に既知である状況を想定した「近接性」の拘束を取り込めるようgmfitのプログラムを改良した。
また、2013年ごろから5Å以下の高解像度の密度マップが相次いで報告されている。高解像度の場合、サブユニットの原子モデルの重ね合わせではなく、電顕の密度マップだけを基にして最初から原子モデルを構築する戦略（デノボ・モデリング）も不可能ではない。高解像度マップに対応するため、まず、比較的特徴がとらえやすいα-へリックスを密度マップから同定するアルゴリズムの開発を始め、試験的な同定プログラムの作成も行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度に計画した、Omokage検索の高度化については論文発表を含めおおむね順調に進展した。ユーザーがアップロードしたデータの検索・重ね合わせは対応した。キーワード検索と形状検索の組み合わせについては、次年度に取り組み予定である。また、「多対１」の重ね合わせの、実験的に得られた知識の取り込みは、「近接性」の拘束を取り込めるようプログラムを改良することができた。アルゴリズムは、まず、初期配置を距離幾何学法で生成、新規に導入した近接性のエネルギーを加えて最小化計算で精密化する方法を採用した。混合正規分布モデル(GMM)で得られたサブユニットの配置を、原子モデル、密度マップに戻して、精密化する機能の実装についてはまだ着手できていない。しかし、電子顕微鏡の技術進歩に合わせ、当初の計画になかった、高解像度の密度マップからα-へリックスを認識するプログラムの開発に着手した。このプログラムは、α-へリックス１本を１つの正規分布で表現するモデルを採用し、EMアルゴリズムでα-へリックスの配置を最適化する。その後、最終プロセスとして、GMMを用いず、密度マップに直接、原子モデルを重ねる計算が必要である。前述の未着手の精密化の機能の実装については、このプログラムの一部を流用して次年度に取り組み予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度は、これまで開発してきた、WEBサービス（Omokage検索、 pairwise gmfit）や、いくつかのアルゴリズム（ガウス関数入力の混合正規分布推定、 セグメンテーション・フィッティング、α-へリックス認識）について一層の高度化を進め、論文発表、プログラム公開、実データへの適用を進めていきたい。Omokage検索については、キーワード検索と形状検索の併用への対応、Ｘ線小角散乱によるビーズモデルをSASBDBデータベースから取り込む作業を進めていきたい。密度マップから原子モデルを組み上げる計算については、電子顕微鏡の技術の進歩に伴って、出現してきた高解像度のマップへの対応（へリックス認識などによるデノボ・モデリング）を進めるとともに、低解像度の場合の補助実験データの拘束を取り込んだモデリング（ハイブリッド・モデリング）の両方を進めていきたい。
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