2016 Fiscal Year Annual Research Report
A new strategy to develop therapeutic agents for neurodegenerative diseases by structural biology
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26440079
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| Research Institution | Osaka Prefecture University |
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Principal Investigator |
恩田 真紀 大阪府立大学, 理学(系)研究科(研究院), 准教授 (60311916)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 正幸 龍谷大学, 農学部, 准教授 (80397562)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | neuroserpin / tPA / inhibitor / drug design / serpin / alzheimer / neurodegeneration / dementia |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、神経組織における異常凝集蛋白質を分解排除するプラスミンの作用を促進させる方法を開発することを目的として、（１）ニューロセルピン-tPA複合体の構造解析、（２）Latent型ニューロセルピンの構造解析、（３）複合体の不安定化、Latent型の安定化に寄与する薬物の探索、（４）モデル細胞系での薬物効果の検証、などを実施するものである。本年度は（４）を中心に実施した。その結果、見出した薬物候補に細胞毒性がみられ、プラスミンの活性化を検証できなかった。また、薬物候補の特異性にも問題があり、ニューロセルピン以外の蛋白質にも作用している可能性が示唆された。今後の方策としては、（１）の結晶構造解析において、より分解能が高いデータを獲得し、より特異性の高い薬物をデザインしなおす予定である。
本研究期間全体を通じて得られた成果としては、（i）これまで極めて困難とされてきたニューロセルピン-tPA複合体の結晶化に成功し、4Å分解能までの解析データを得ることが出来た（今後の方策としては、分解能2.5Å以下を目指す）。（ii）Latent型を安定化する薬剤を3種見出した。（iii）Latent型と酷似した構造を持つCleaved型について、病原性ニューロセルピン変異体S49PのX線結晶構造解析を高分解能（1.9Å）で成功させた。これはセルピノパシー原性変異体としては、世界で二例目の快挙である。（iv）薬剤の効果を検証するための細胞株を、Elena Miranda博士（ローマ大学チェンチ・ボロニェッティ財団-パスツール研究所）の協力を得て樹立させた
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