2016 Fiscal Year Annual Research Report
The gout medicine which has strong effects on mammalian XOR but not on bacterial XOR: dynamics of the interaction between enzyme XOR and its inhibitor BOF
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26440081
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
菊地 浩人 日本医科大学, 医学部, 准教授 (00224907)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古田 忠臣 東京工業大学, 生命理工学院, 助教 (10431834)
岡本 研 日本医科大学, 医学部, 准教授 (60267143)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 酸化還元酵素 / 構造・機能予測 / 分子動力学 / キサンチン / 痛風治療薬 / 阻害剤 / フェブキソスタット / BOF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
キサンチン酸化還元酵素(XOR)はキサンチンを水酸化して尿酸にする酵素であり、過剰な反応による尿酸の蓄積は痛風の原因となる。XORは細菌からヒトまで存在し、３次元構造は全ての生物種で酷似していて同じ反応機構により尿酸生成を行う。痛風治療薬（強力なXOR阻害剤）であるfebuxostatは、哺乳類酵素は阻害するが、細菌酵素を阻害しないことが、以前当該研究者らによる実験で明らかにされ、その阻害作用の違いはXORの静的３次元構造ではわからないが、MD計算結果の動的構造によって説明がつくことが示された。更に、その原因に関して現時点で明確に解明できていないが、反応中心部分ではないアミノ酸の違いであることまでは明らかにされ、研究が継続中である。
また、阻害剤BOF（薬として認可されていない）は、全体の３次元構造の特徴がfebuxostatとは異なるが、febuxostatと同様、「構造に基づく阻害剤」である。機能面でもfebuxostat同様、哺乳類XORには強い阻害作用がある一方、細菌XORに対しては阻害作用が弱いという実験結果が得られた。そこで、febuxostatと同様の議論をするためにMD計算を行うと、実験結果を再現するような結果を得た。但し、febuxostatが細菌XORから外れる場合とはその様相が異なっていた。BOFの場合、XORの鍵穴からはずれようとする動きと共役して、XORの鍵穴入口付近を構成している１つのペプチドターンが、鍵穴入口のゲートが開くように、外向きに大きく揺らぐ動きを示した。この現象は、阻害剤BOFが酵素XORからはずれる機構として興味深いので、この現象に焦点をあてた研究がその後中心的に遂行された。複数の初期条件の下でMD計算を行い、細菌XORの鍵穴入口付近のペプチドターンの特徴的動的構造は全シミュレーションで確認されている（論文準備中）。
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