2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of molecular mechanism and physiological functions of the stress-responsive nucleocytoplasmic transport mediated by Hikeshi
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26440109
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
小瀬 真吾 国立研究開発法人理化学研究所, 今本細胞核機能研究室, 専任研究員 (90333278)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 核-細胞質間輸送 / 分子シャペロン / 熱ストレス / Hikeshi / Hsp70 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Hikeshiは、熱ストレスに応答して、分子シャペロンHSP70を細胞質から核に輸送する運搬体分子である。このHikeshi依存的輸送経路が遮断されると、熱ストレスによる細胞の生存率が顕著に低下することから、Hikeshiは細胞のストレス防御機構に重要である。本研究では、ストレス時のHikeshi依存的輸送経路の駆動機序と生理的機能の詳細を理解することを主な目的とし、以下のことを明らかにした。
Hikeshi二量体の結晶構造を明らかにし、核膜孔通過における新しい制御機構の可能性を示した。蛍光相関分光法/蛍光相互相関分光法により、HikeshiとHSP70の輸送複合体形成に熱そのものが重要な要素であることを明らかにした。また、HikeshiはATP型HSP70に作用することで、分子シャペロンシステムの制御因子として機能できることが判った。さらに、Hikeshi遺伝子の点変異が重篤な遺伝性疾患を誘発することが判った。患者細胞では顕著にHikeshiタンパク量が低下しており、熱ストレス時のHSP70核移行活性も低下していた。また、Hikeshiノックアウト細胞での解析から、正常温度下でもHSF1による熱ストレスタンパク質群の発現が亢進していることが判った。Hikeshi機能が欠損することで、タンパク質恒常性維持機構になんらかのストレスがかかっている可能性が考えられ、その解析を進めている。
これらの解析結果は、Hikeshiが、単に熱ストレス時にのみ機能する分子ではなく、個体発生や正常温度下においても重要な細胞機能を担っていることを強く示唆するものである。Hikeshiの基本的分子機能を明らかにしていくことで、遺伝性疾患の発症機序も明らかになっていくものと考えている。
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[Journal Article] Extensive cargo identification reveals distinct biological roles of the 12 importin pathways2017
Author(s)
Kimura, M., Morinaka, Y., Imai, K., Kose, S., Horton, P., Imamoto, N.
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Journal Title
Elife
Volume: 6
Pages: e21184
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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