2014 Fiscal Year Research-status Report
抗腫瘍活性を有する三環性ジテルペノイドの効率的合成法の開発
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26460016
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
阿部 秀樹 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (00328551)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | curcusone / 三環性ジテルペノイド / 抗腫瘍活性 / トウダイグサ科 / Jatropha curcus |
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| Outline of Annual Research Achievements |
トウダイグサ科植物 Jatropha curcus から単離された抗腫瘍活性を示す三環性ジテルペノイド curcusone 類の全合成経路の確立を目指し、本年度は基本骨格である perhydrobenzo[e]azulene-1,4-dione 骨格のうち、６員環と７員環が縮環した二環性化合物の合成研究を行った。(S)-perillaldehyde より vinylogous 向山-aldol 反応及びオルト酢酸トリエチルを用いた Johnson-Claisen 転位反応を用いる経路により、酢酸エチルエステルユニットを立体選択的に導入した。次いで酢酸エチルエステルユニットの α 位に 2-オキソブチル基を導入し γ-ケトエステル化合物を得ることができた。さらに、得られた γ-ケトエステル化合物に対するエノール化によるラクトン環の形成を種々検討したが、幾つかの塩基及び酸を用い検討を行ったものの、いずれの場合も目的物を得るには至らなかった。この検討の際、酸性条件においてアセタール交換、ケタール化による特異な三環性化合物の生成が認められた。今後ラクトン化の形成に関して、エノール化を経由する経路ではなく、アルキン及びカルボン酸を金属触媒存在下に反応させる経路について検討する予定である。
ところで、γ-ケトエステル化合物の酸性条件下のエノール化により進行したケタール化反応を他の化合物の合成に適用することにし、真菌類 Diplodia africana より単離されたジヒドロフラノン構造を有する天然物 afritoxinone A の合成を検討した。その結果、予期したケタール化反応が進行し、afritoxinone A の基本骨格の効率的な構築に成功した（研究発表、Heterocycles, 2015）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本合成研究の前半の工程においては、γ-ケトエステル化合物のエノラート化によるラクトン環の形成、さらに、そのラクトン環部とアセタールユニットとを併せ持つ化合物に対する Weinreb アミド化による二環性骨格の構築を、後半の経路においてビニル化と三環性骨格の構築を同時に行うことを鍵反応としており、それらを達成することで目的とする三環性ジテルペノイド curcusone 類の効率的な合成経路の確立が達成される。
初年度である平成２６年度は Weinreb アミド化による二環性化合物の合成を目的として、研究を開始した。既に確立している作業工程であるものの、(S)-perillaldehyde より転位反応など四工程を用い、酢酸エチルエステルユニットを有する化合物の立体選択的合成を行った。次いで、γ-ケトエステル化合物へ誘導するために、エステル α 位へ 2-ブタノン側鎖の導入を検討したところ、中程度の収率ではあるが、γ-ケトエステル化合物の合成までは達成することができた。しかしながら、最初の鍵段階であるエノール化を伴ったラクトン環の形成を達成することができなかった。酸性および塩基性条件下において種々検討を行ったが、複雑な混合物が得られる反応がほとんどであり、それらの副生成物の構造の精査に多くの時間を費やしてしまった。
また、エノール化によるラクトン環の形成を検討している際に、酸性条件において予期していない副反応が進行し、望まない環化反応が進行することが判明したため、それらを展開し、天然物である afritoxinone A の基本骨格の効率的な構築に成功した。その合成研究を行ったため、主たる目的である curcusone 類の合成研究が一時停滞してしまった。
それらのことが原因であるが、今後若干の経路変更を行うことで、ラクトン環の形成を検討する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度はエチルエステルユニットに対する α 位への置換基の導入までは達成できた。導入した置換基として 2-オキソブチル基を導入したが、引き続くエノール化によるラクトン環化が進行しなかった。本年度も同経路の検討を引き続き行っていく予定であるが、その際は塩基性条件を主として検討を行う予定である。さらに導入側鎖を 2-ブチニルユニットとすることで、アルキン化合物に対する白金等の金属触媒を用いたラクトン環化反応を検討する。本反応は単純な基質ではあるものの、二重結合存在下であってもカルボン酸が三重結合に対し分子内環化することで環外二重結合を有するラクトン環が得られることが知られている。得られる予測化合物は当初のエノール化によるラクトン環化合物と同一化合物であることから、その後の合成計画にも支障をきたすことはない。本年度はこれら二方向からのラクトン環部の構築について検討を行い、目的とするラクトン体が得られ次第、ルイス酸および N,O-ジメチルヒドロキシルアミンを用いた Weinreb アミド化を検討する予定である。
また、ラクトン環を経由しない経路についてもあわせて検討する。すなわち 2-オキソブチル基を導入した γ-ケトエステル化合物に対しシリルエノールエーテル化を行い、所望のシリルエノールエーテルの生成を確認後アセタールユニットとのアルドールタイプの縮合反応を行い、７員環を構築することで、６員環と７員環が縮環した二環性化合物の合成を目指す。二環性化合物が得られ次第、三環性骨格の構築と curcusone 類の全合成を検討する予定である。
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Research Products
(2 results)
