2015 Fiscal Year Research-status Report
CAEシミュレーションを基盤とするインシリコ製剤設計技術の確立
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26460047
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
高山 幸三 星薬科大学, 薬学部, 教授 (00130758)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | CAEシミュレーション / 有限要素法 / DPCモデル / 残留応力 / 錠剤 / R錠 / 重要品質特性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
従来までの研究により錠剤上下面がフラットな平錠に残留する応力分布のCAEシミュレーションを行い、錠剤の引張強度、崩壊性および溶出性等の重要品質特性の予測を試みた。その結果、残留応力を要因とする回帰分析によって、いずれの特性も定量的な予測が可能であることが示された。しかし現在実用化されている錠剤のほとんどは表面が凸錠に湾曲したR錠である。R錠は患者、生活者にとって服用が容易という利点を有する。そこで当該年度は錠剤の形状と残留応力分布に焦点を当て、R錠における残留応力分布と重要品質特性との関連性について検討した。
主薬としてアセトアミノフェンを選択し、標準処方を参考に乳糖、コーンスターチ、結晶セルロースを主要な添加剤とする粉体試料を調製した。錠剤表面の曲率半径を変化させた直径8mmのR錠2種類を設計し、有限要素法(FEM)によるシミュレーションを行った。比較の目的で同じ直径の平錠についても同様の検討を実施した。粉体をDrucker-Prger capモデルによりモデル化し、錠剤内に残留する応力をFEMにより求めた。
せん断応力は錠剤上杵面の臼壁近傍に強く残留し、この傾向は曲率が大きく打力が強いほど顕著に表れた。一方、滑沢剤の添加量が増すと応力分布は均一化する傾向を示した。錠剤の形状と打力は、せん断応力と同様にxy-軸垂直応力に対しても強く影響し、曲率が大きく打力が強くなるほど応力の局在化が見られた。アセトアミノフェンの溶出率、錠剤の崩壊時間および引張強度を測定し、これら特性の残留応力による予測性について回帰分析により検討した。その結果いずれの特性も残留応力の代表値により高精度に予測された。以上より種々の製剤化工程は錠剤内残留応力に深く関与するとともに、残留応力分布は錠剤の品質特性を決定するキーファクターとして働く可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
服薬の容易性から上下面が凸錠に膨らんだR錠が多く実用化されている。R錠における残留応力分布は、曲率半径、打力、滑沢剤添加量に大きく影響を受け、とくに曲率半径が短く打力が強い場合に残留応力の顕著な局在化が見られた。また滑沢剤の添加量が増すと残留応力は均一化する傾向を示した。主薬の溶出率、錠剤の硬度、崩壊時間等の重要品質特性は残留応力分布の関数として高精度に予測されることを見いだしている。服用量の調節を目的として、錠剤には分割線（割線）が施されることがある。従来、割線の形状は経験的に決められ、割線形状と分割の等分性について理論的検討はほとんど行われてこなかった。割線形状と等分性に着目したCAEシミュレーションを行った結果、錠剤に曲げ応力を負荷すると割線の溝部分に強い引張応力の働くことが示され、等分性には割線角度より割線深度が大きく影響することを明らかにしている。現在、シミュレーション結果の実験的検証を行っている。以上より本研究は当初の予定通りおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
錠剤は服薬しやすさを改良するために、様々な形状のものが考案され臨床応用されている。通常の円形錠については粉体の圧密に伴う残留応力分布の変化についてCAEシミュレーションが適用され、打錠障害や品質に対する理論的理解が進んでいる。一方で割線錠やオーバル錠等の異形錠については、構造の複雑さのためにCAEシミュレーションはほとんど行われていない。今後は異形錠の圧縮に対する強度や衝撃に対する摩損に焦点を当て形状の理論的最適化を目指した研究を行う。CAEシミュレーションと製剤の重要品質特性間の因果関係を明らかにする研究も重要である。本研究では線形回帰分析により両者の因果関係の解明を行ってきたが、今後は非線形多変量解析手法を導入し、より詳細な因果関係の解明を目指す。また錠剤内残留応力や割線強度、衝撃に対する摩損等を実験的に検証することも重要な課題である。X線マイクロトモグラフやテラヘルツイメージング等の先端的分析装置を駆使し、CAEシミュレーションの実験的検証を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
論文投稿料として約23万円を使用したため、物品の購入を減額した。その結果として少額の残金が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
実験用の物品の購入に充当する。
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