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2014 Fiscal Year Research-status Report

正常組織に対する放射線防護剤を指向したpH応答性抗酸化物質の開発

Research Project

Project/Area Number 26460056
Research InstitutionNational Institute of Radiological Sciences

Principal Investigator

中西 郁夫  独立行政法人放射線医学総合研究所, 重粒子医科学センター, 主任研究員 (70356137)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords放射線防護剤 / 抗酸化物質 / 放射線がん治療 / 活性酸素種 / ラジカル / pH / 有機化学 / レドックス化学
Outline of Annual Research Achievements

放射線がん治療は、生体内の水に放射線が照射されることによって発生する活性酸素種やフリーラジカルで、がん細胞を殺傷する。しかし、腫瘍組織周辺の正常細胞も活性酸素種やフリーラジカルの影響を受けて副作用が起こる。一方、がん細胞は正常細胞よりもわずかにpHが低いことが知られている。そこで本研究では、正常細胞でのみ活性酸素種やフリーラジカルを消去し、放射線がん治療を阻害しないようなpH応答性抗酸化物質の開発を試みた。
抗酸化物質の活性評価には、活性酸素種のモデルとして頻用されている2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH)ラジカルを用いた。しかし、DPPHラジカルは水に不溶なため、共溶媒としてエタノールを加えると、pHを制御するための緩衝塩が析出した。そこで、医薬品や化粧品の水溶化に用いられているβ-シクロデキストリン(β-CD)を用い、DPPHラジカルの水溶化を試みた。DPPHラジカルとβ-CDの固体混合物に熱湯を加え、室温まで冷却した後、メンブレンフィルターでろ過すると、DPPHラジカルに特徴的な紫色の水溶液を得ることができ、DPPHラジカルを水溶化することに初めて成功した。0.1 Mの緩衝液を用いてDPPHラジカル水溶液を調整しても緩衝塩の析出は起こらず、この水溶化DPPHラジカルを用いて、pHを制御しながら水溶性抗酸化物質の活性評価が可能となった。
実際、水溶化DPPHラジカルは、アスコルビン酸(ビタミンC)や水溶性ビタミンE誘導体であるTroloxなどの水溶性抗酸化物質により効率良く消去され、DPPHラジカルに由来する吸光度の経時変化から反応速度定数を決定することができた。また、TroloxのDPPHラジカル消去活性は、pH 5.5よりもpH 7.4の方が顕著に高いことが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

抗酸化活性評価に用いる2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH)ラジカルをエタノール-水(緩衝液)混合溶媒で溶かす際に、緩衝塩が析出するという問題が起こった。しかし、これを解決するため、医薬品や化粧品の水溶化に用いられているβ-シクロデキストリン(β-CD)を用いてDPPHラジカルの水溶化に世界で初めて成功し、その成果は世界的にも著名な論文誌(Chemical Communications誌)に掲載を採択された(掲載確定が平成27年4月であったため、平成27年度の成果として報告予定)。また、水溶化DPPHラジカルを用いてTroloxの活性評価を行った成果は、ビタミンE研究会において奨励賞を受賞した。
以上のような結果から、当初の計画以上に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

本研究で独自に得られた水溶化DPPHラジカルを用い、種々の抗酸化物質のDPPHラジカル消去活性に対するpHの効果について検討する。特に、ビタミンEの活性中心である6-クロマノールに、種々の電子供与性または電子求引性置換基を導入した6-クロマノールを合成し、フェノール性OH基のpKa値とDPPHラジカル消去活性との相関について検討する。pH 7.4で高い活性を示すのに対し、pH 6.8~7.2では活性を示さないものがあれば、放射線から正常細胞を選択的に防護できる放射線防護剤として応用できる可能性がある。
また、(+)-カテキンに種々のアミノ基を導入した化合物についても同様の検討を行う。pH 7.4付近ではアミノ基とフェノール性OH基との水素結合でDPPHラジカル消去活性が飛躍的に向上し、pH 6.8~7.2ではアミノ基のプロトン化により水素結合が起こらなくなるような化合物の開発を行う。
一方、β-シクロデキストリン(β-CD)は他のシクロデキストリンに比べて低いため、DPPHラジカルの包接効率が悪いという問題点がある。そこで、β-CDの代わりに水溶性を向上させた2,6-ジ-O-メチル-β-シクロデキストリン(DM-β-CD)を用い、水溶化DPPHラジカルの濃度の向上を検討する。
以上のようにして得られた成果を国内外の学会にて発表するとともに、原著論文として報告する。

Causes of Carryover

研究協力者である和氣司氏(千葉大学大学院医学薬学府博士課程学生)に、神戸で開催された日本薬学会第135年会でポスター発表を行ってもらうため出張を依頼した。その際、和氣氏がランチョンセミナーに出席したため、日当が減額され、予想に反して2,300円の繰越し金が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

試薬類などの購入に充てる予定である。

  • Research Products

    (32 results)

All 2015 2014

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (24 results) (of which Invited: 1 results) Book (4 results)

  • [Journal Article] Density of Hydroxyl Radicals Generated in an Aqueous Solution by Irradiating Carbon-Ion Beam2015

    • Author(s)
      松本 謙一郎,上野 恵美,中西 郁夫,安西 和紀
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 63 Pages: 195~199

    • DOI

      10.1248/cpb.c14-00736

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Mitochondria Superoxide Theory for Oxidative Stress Diseases and Aging2015

    • Author(s)
      犬童 寛子,Hsiu-Chuan Yen,中西 郁夫,松本 謙一郎,田村 磨聖,長野 由美子,松井,裕史,Oleg Gusev,Richard Cornette,奥田 隆,南山 幸子,市川 寛,末永 重明,沖 美里,佐藤 強志,小澤 俊彦,Daret K. St. Clair,馬嶋 秀行
    • Journal Title

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      Volume: 56 Pages: 1~7

    • DOI

      10.3164/jcbn.14-42

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl Radical Solubilized by beta-Cyclodextrin in Water for Evaluation of Radical-Scavenging Activity of Antioxidants in Aqueous Systems2014

    • Author(s)
      中西 郁夫,今井 耕平,福原 潔,小澤 俊彦,松本 謙一郎
    • Journal Title

      Free Radical Biology and Medicine

      Volume: 76 Pages: S142

    • DOI

      10.1016/j.freeradbiomed.2014.10.119

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Evaluation of the Sonosensitizing Activities of 5-Aminolevulinic Acid and Sn(IV) Chlorin e6 in Tumor-Bearing Chick Embryos2014

    • Author(s)
      宇都義浩,玉谷 大,水木 佑輔,遠藤 良夫,中西 郁夫,大久保 敬,福住 俊一,石塚 昌宏,田中 徹,口池 大輔,久保 健太郎,乾 利夫,堀 均
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 34 Pages: 4583~4588

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ヒドロキノン類のラジカル消去活性および酸化電位に対するルイス酸の影響2015

    • Author(s)
      和氣 司,大久保 敬,松本 謙一郎,福住 俊一,小澤 俊彦,鎌田 正,中西 郁夫
    • Organizer
      日本化学会第95春季年会
    • Place of Presentation
      日本大学理工学部船橋キャンパス(千葉県船橋市習志野台)
    • Year and Date
      2015-03-26 – 2015-03-29
  • [Presentation] LOX-1を創薬標的としたプロアントシアニジン誘導体の開発2015

    • Author(s)
      水野 美麗,小森 公陽,根本 徳子,中西 郁夫,松林 智子,小田中 友紀,松本 謙一郎,福原 潔
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      デザイン・クリエイティブセンター神戸(兵庫県神戸市中央区)
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] β-シクロデキストリンによる2,2-ジフェニル-1-ピクリルヒドラジル(DPPH)ラジカルの水溶化2015

    • Author(s)
      中西 郁夫,今井 耕平,大久保 敬,福住 俊一,福原 潔,小澤 俊彦,松本 謙一郎
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      デザイン・クリエイティブセンター神戸(兵庫県神戸市中央区)
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] ストップトフロー法を用いたルイス酸存在下におけるフラボノイド類のラジカル消去活性評価2015

    • Author(s)
      和氣 司,大久保 敬,福住 俊一,小澤 俊彦,松本 謙一郎,鎌田 正,中西 郁夫
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸サンボーホール(兵庫県神戸市中央区)
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] マウスの乳腺がん細胞に対するポルフィリン化合物の超音波増感活性と作用機序の解析2015

    • Author(s)
      島村 義樹,玉谷 大,水木 佑輔,國安 翔太,遠藤 良夫,大久保 敬,中西 郁夫,久保 健太郎,口池 大輔,乾 利夫,宇都 義浩
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      デザイン・クリエイティブセンター神戸(兵庫県神戸市中央区)
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] ラジカル消去活性増強を目的としたC-メチルケルセチン誘導体の合成2015

    • Author(s)
      今井 耕平,中西 郁夫,大場 友祐,松林 智子,小田中 友紀,松本 謙一郎,福原 潔
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      デザイン・クリエイティブセンター神戸(兵庫県神戸市中央区)
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
  • [Presentation] アルツハイマー病治療薬を目指したビタミンE誘導体の創製2015

    • Author(s)
      福原 潔,荒井 卓也,大野 彰子,中西 郁夫,松本 謙一郎,小澤 俊彦,宮田 直樹,中川 秀彦
    • Organizer
      第26回ビタミンE研究会
    • Place of Presentation
      北里大学薬学部コンベンションホール(東京都港区白金)
    • Year and Date
      2015-01-09 – 2015-01-10
  • [Presentation] シクロデキストリンで水溶化したDPPHラジカルとビタミンE誘導体との反応2015

    • Author(s)
      今井 耕平,松本 謙一郎,小澤 俊彦,福原 潔,中西 郁夫
    • Organizer
      第26回ビタミンE研究会
    • Place of Presentation
      北里大学薬学部コンベンションホール(東京都港区白金)
    • Year and Date
      2015-01-09 – 2015-01-10
  • [Presentation] 重粒子線(炭素線)の生物影響に対する抗酸化剤TEMPOLの効果2014

    • Author(s)
      上野 恵美,中西 郁夫,松本 謙一郎
    • Organizer
      第29回日本酸化ストレス学会関東支部会
    • Place of Presentation
      筑波大学東京キャンパス文京校舎(東京都文京区大塚)
    • Year and Date
      2014-12-20
  • [Presentation] 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl Radical Solubilized by beta-Cyclodextrin in Water for Evaluation of Radical-Scavenging Activity of Antioxidants in Aqueous Systems2014

    • Author(s)
      中西 郁夫,今井 耕平,福原 潔,小澤 俊彦,松本 謙一郎
    • Organizer
      21st Annual Meeting of the Society for Free Radical Biology and Medicine (SFRBM 2014)
    • Place of Presentation
      シアトル(アメリカ合衆国)
    • Year and Date
      2014-11-23 – 2014-11-29
  • [Presentation] ルイス酸存在下におけるフラボノイド類の酸化反応挙動2014

    • Author(s)
      和氣 司,大久保 敬,松本 謙一郎,小澤 俊彦,福住 俊一,鎌田 正,中西 郁夫
    • Organizer
      第47回酸化反応討論会
    • Place of Presentation
      市民会館崇城大学ホール(熊本県熊本市中央区)
    • Year and Date
      2014-11-14 – 2014-11-15
  • [Presentation] フラボノイド類のラジカル消去反応速度に対するルイス酸の影響2014

    • Author(s)
      和氣 司,大久保 敬,松本 謙一郎,小澤 俊彦,鎌田 正,福住 俊一,中西 郁夫
    • Organizer
      第4回CSJ化学フェスタ2014
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀(東京都江戸川区船堀)
    • Year and Date
      2014-10-14 – 2014-10-16
  • [Presentation] ヒドロキノンのラジカル消去活性に対するルイス酸の影響2014

    • Author(s)
      和氣 司,大久保 敬,松本 謙一郎,小澤 俊彦,福住 俊一,鎌田 正,中西 郁夫
    • Organizer
      第58回日本薬学会 関東支部大会
    • Place of Presentation
      昭和薬科大学(東京都町田市東玉川学園)
    • Year and Date
      2014-10-04
  • [Presentation] A Familiar Drug May Act as Radioprotector2014

    • Author(s)
      入江 大介,馬 立秋,中西 郁夫,関根 絵美子,下川 卓志,若月 優,唐澤 久美子,今井 高志,中野 隆史
    • Organizer
      ASTRO's 56th Annual Meeting
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ(アメリカ合衆国)
    • Year and Date
      2014-09-14 – 2014-09-17
  • [Presentation] 電子供与基導入による抗酸化活性増強を目的としたC-メチルフラボノイド誘導体の合成2014

    • Author(s)
      今井 耕平,中西 郁夫,高垣 亮平,大場 友祐,松本 謙一郎,福原 潔
    • Organizer
      第67回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Place of Presentation
      同志社大学今出川キャンパス(京都府京都市上京区)
    • Year and Date
      2014-09-04 – 2014-09-05
  • [Presentation] 抗酸化活性尿酸アナログのラット胸腺細胞を用いた放射線防護活性評価2014

    • Author(s)
      関根(鈴木) 絵美子,小川 幸大,安田 大輔,高橋 恭子,中西 郁夫,上野 恵美,松本 謙一郎,安西 和紀,増野 匡彦,村上 健
    • Organizer
      第67回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Place of Presentation
      同志社大学今出川キャンパス(京都府京都市上京区)
    • Year and Date
      2014-09-04 – 2014-09-05
  • [Presentation] ビタミンE誘導体のフリーラジカル消去活性に対するpHの影響2014

    • Author(s)
      和氣 司,大久保 敬,松本 謙一郎,鎌田 正,福住 俊一,小澤 俊彦,中西 郁夫
    • Organizer
      第67回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Place of Presentation
      同志社大学今出川キャンパス(京都府京都市上京区)
    • Year and Date
      2014-09-04 – 2014-09-05
  • [Presentation] ガロタンニン類のラット胸腺細胞に対する放射線防護活性2014

    • Author(s)
      西田 耕太朗,関根(鈴木) 絵美子,中西 郁夫,上野 恵美,下川 卓志,松本 謙一郎,村上 健,小島 秀夫
    • Organizer
      第67回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Place of Presentation
      同志社大学今出川キャンパス(京都府京都市上京区)
    • Year and Date
      2014-09-04 – 2014-09-05
  • [Presentation] ハイスループット放射線防護剤スクリーニング法の高度化2014

    • Author(s)
      坂本 慶充,関根 絵美子,馬 立秋,佐藤 克俊,藤崎 真吾,中西 郁夫,下川 卓志
    • Organizer
      フリーラジカルサマースクール in 館山 2014
    • Place of Presentation
      筑波大学館山研修所(千葉県館山市北条)
    • Year and Date
      2014-08-07 – 2014-08-09
  • [Presentation] ラジカル消去活性の増強を目的としたジメチルカテキン誘導体の合成2014

    • Author(s)
      今井 耕平,中西 郁夫,松本 謙一郎,中村 朝夫,福原 潔
    • Organizer
      フリーラジカルサマースクール in 館山 2014
    • Place of Presentation
      筑波大学館山研修所(千葉県館山市北条)
    • Year and Date
      2014-08-07 – 2014-08-09
  • [Presentation] フリーラジカル消去反応の物理化学2014

    • Author(s)
      中西 郁夫
    • Organizer
      フリーラジカルサマースクール in 館山 2014
    • Place of Presentation
      筑波大学館山研修所(千葉県館山市北条)
    • Year and Date
      2014-08-07 – 2014-08-09
    • Invited
  • [Presentation] レドックス不活性金属イオンの影響に基づくフラボノイド類の構造活性相関2014

    • Author(s)
      和氣 司,大久保 敬,松本 謙一郎,小澤 俊彦,福住 俊一,鎌田 正,中西 郁夫
    • Organizer
      創薬懇話会2014 in 岐阜
    • Place of Presentation
      長良川温泉ホテルパーク(岐阜県岐阜市湊町)
    • Year and Date
      2014-07-10 – 2014-07-11
  • [Presentation] レドックス不活性な金属イオン存在下におけるヒドロキノン類のラジカル消去活性評価2014

    • Author(s)
      和氣 司,中西 郁夫,大久保 敬,松本 謙一郎,福住 俊一,鎌田 正,小澤 俊彦
    • Organizer
      第14回AOB (Anti-Oxidant Biofactor)研究会
    • Place of Presentation
      ホテル日航福岡(福岡県福岡市博多区)
    • Year and Date
      2014-06-27
  • [Presentation] ヒドロキノン類のラジカル消去活性に対するレドックス不活性金属イオンの影響2014

    • Author(s)
      和氣 司,中西 郁夫,大久保 敬,松本 謙一郎,福住 俊一,小澤 俊彦,鎌田 正
    • Organizer
      第24回金属の関与する生体関連反応シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都薬科大学(京都府京都市山科区)
    • Year and Date
      2014-06-14 – 2014-06-15
  • [Book] ビタミンE研究の進歩XVI2014

    • Author(s)
      和氣 司.大久保 敬,松本 謙一郎,福住 俊一,鎌田 正,小澤 俊彦,中西 郁夫
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      ビタミンE研究会
  • [Book] ビタミンE研究の進歩XVI2014

    • Author(s)
      川島 知憲,中西 郁夫,大久保 敬,福住 俊一,小澤 俊彦,安西 和紀,松本 謙一郎
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      ビタミンE研究会
  • [Book] 健康長寿は抗酸化から:第13回AOB (Anti-Oxidant Biofactor)研究会プロシーディング2014

    • Author(s)
      関根(鈴木) 絵美子,中西 郁夫,和氣 司,上野 恵美,下川 卓志,松本 謙一郎,安西 和紀,鎌田 正,村上 健
    • Total Pages
      3
    • Publisher
      AOB (Anti-Oxidant Biofactor)研究会
  • [Book] 健康長寿は抗酸化から:第13回AOB (Anti-Oxidant Biofactor)研究会プロシーディング2014

    • Author(s)
      和氣 司,中西 郁夫,小林 茂樹,鎌田 正,小澤 俊彦,松本 謙一郎
    • Total Pages
      4
    • Publisher
      AOB (Anti-Oxidant Biofactor)研究会

URL: 

Published: 2016-05-27  

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