放射光X線による医薬品共結晶体の物性予測制御法の研究

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460057
• Research Institution: Japan Synchrotron Radiation Research Institute
• Principal Investigator: 杉本 邦久 公益財団法人高輝度光科学研究センター, 利用研究促進部門, 研究員 (00512807)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 共結晶体 / 放射光X線 / 精密構造解析 / 物性予測制御

Outline of Annual Research Achievements

共結晶体内分子の電子密度分布解析を基盤とした医薬品の物性制御及び予測法の構築のため、カフェイン共結晶体群を対象として本研究を遂行した。具体的には、カフェイン共結晶体を構築し、精密構造解析により定量化した分子の結合性、極性から物性（溶解度、熱・湿度安定性）を制御している分子間相互作用を解明することを試みた。得られた新規カフェイン共結晶体の物性については、熱分析及び熱・湿度安定性や溶解性などの測定を行った。さらに合成した共結晶体は、大型放射光施設SPring-8を用いたX線回折データから精密構造解析を行った。実験的に直接観察した電子密度分布、静電ポテンシャル分布、電荷密度分布から分子内の結合性、電子分極及び分子の極性、分子間相互作用を定量化し、物性（溶解度、熱・湿度安定性）との相関関係の解明を検討した。本研究では、これまでに、シュウ酸とカフェインにより構築される共結晶体の精密構造解析により、電子密度分布及び静電ポテンシャルを明らかにしてきた。本年度は、ジカルボン酸の炭素鎖がシュウ酸より１つ長いマロン酸とカフェインにより共結晶体を構築し、精密構造解析によって電子密度分布及び静電ポテンシャルの視覚化に成功した。今後、系統的な分子間結合部位を有するカフェイン共結晶体群の定量的な知見に基づき分子間相互作用を数値化し、共結晶体内分子の電子密度分布解析を基盤とした医薬品の物性可視化法を確立する。最終的には、目標である医薬品共結晶体の物性予測制御法の構築のため、精密構造解析の結果に基づいた分子の結合性、電子分極及び分子の極性、分子間相互作用から、分散（ファンデルワールス力）、分極（ダイポールモーメント）、水素結合（ドナー・アクセプター性）を抽出し、新規共結晶医薬品の分子設計・合成への応用、安定性及び溶解性などの物性の予測制御を実証する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに、既知のカフェイン共結晶体の精密構造解析だけでなく、新規なカフェイン共結晶体の合成にも成功した。具体的には、本年度は、ジカルボン酸の炭素鎖がシュウ酸より１つ長いマロン酸とカフェインにより共結晶体を構築し、精密構造解析によって電子密度分布及び静電ポテンシャルの視覚化に成功した。また、ジカルボン酸の炭素鎖の異なる新規なカフェイン共結晶体については、現時点では、構造決定には至っていないが、熱分析を含めた共結晶体の物理的な知見について収集できた。

Strategy for Future Research Activity

共結晶体中の電子密度分布、静電ポテンシャル分布、電荷密度分布の物性可視化法は、実際の分子の結合性、電子分極及び分子の極性、分子間相互作用を直接観察することを意味する。物性値を支配する構造的特徴を明らかにできる静電場解析を共結晶体に適用することで、結晶内分子の電子分極及び分子の極性、分子間相互作用を定量的に求めることができる。これらの精密な解析結果と物性（溶解度、熱・湿度安定性）との相関関係を明らかにすることにより、創薬における物性制御に必要なパラメーターを抽出する方法論の構築を行う。最終目標である医薬品共結晶体の物性予測制御法の構築のため、精密構造解析の結果に基づいた分子の結合性、電子分極及び分子の極性、分子間相互作用から、分散（ファンデルワールス力）、分極（ダイポールモーメント）、水素結合（ドナー・アクセプター性）を抽出する。これらのパラメーターを３次元のベクトルで表し、系統的に合成した共結晶体の物性の類似性から共結晶体安定性や溶解性などの制御及び推定するための分子設計の技術を確立する。確立した方法論を新規共結晶医薬品の分子設計・合成に応用し、安定性及び溶解性などの物性の予測制御を実証する。

Causes of Carryover

次年度に研究遂行上、必要な外部研究機関との打合せや成果発表のための国内・国外学会への参加が見込まれるために、旅費を繰り越した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度の研究費の主な使用計画は以下のとおりである。①物品費：医薬品共結晶体の合成及び結晶化のために、合成試薬、実験器具などを購入する。②国内及び外国旅費：研究成果の発表や他研究機関で実施する測定を行う。③その他：元素分析測定など依頼分析の費用及び論文投稿費用などに充てる。

Research Products

• [Journal Article] Dinuclear and polymeric copper(I) ethylene adducts bridged by bis-pyridyl derivatives of 1,2,4-triazole and 1,2,4,5-tetrazine (2015)
  • Author(s): Masahiko Maekawa, Kunihisa Sugimoto, Takashi Okubo, Takayoshi Kuroda-Sowa, Megumu Munakata
  • Journal Title: Inorganica Chimica Acta Volume: 426 Pages: 64-70
  • DOI: 10.1016/j.ica.2014.10.028
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Porous coordination polymers with ubiquitous and biocompatible metals and a neutral bridging ligand (2015)
  • Author(s): Shin-ichiro Noro, Junya Mizutani, Yuh Hijikata, Ryotaro Matsuda, Hiroshi Sato, Susumu Kitagawa, Kunihisa Sugimoto, Yasutaka Inubushi, Kazuya Kubo, Takayoshi Nakamura
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6 Pages: 5851
  • DOI: 10.1038/ncomms6851
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A ferromagnetically coupled Fe42cyanide-bridged nanocage (2015)
  • Author(s): Soonchul Kang, Hui Zheng, Tao Liu, Kohei Hamachi, Shinji Kanegawa, Kunihisa Sugimoto, Yoshihito Shiota, Shinya Hayami, Masaki Mito, Tetsuya Nakamura, Motohiro Nakano, Michael L. Baker, Hiroyuki Nojiri, Kazunari Yoshizawa, Chunying Duan, Osamu Sato
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 6 Pages: 5955
  • DOI: 10.1038/ncomms6955
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 放射光X 線による結晶構造解析の実際と展望 (2014)
  • Author(s): 杉本邦久
  • Journal Title: 日本結晶学会誌 Volume: 56 Pages: 296-300
  • DOI: 10.5940/jcrsj.56.296
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Anomalous x-ray scattering studies of functional disordered materials (2014)
  • Author(s): S. Kohara, H. Tajiri, C. H. Song, K. Ohara, L. Temleitner, K. Sugimito, A. Fujiwara, L. Pusztai, T. Usuki, S. Hosokawa, Y. Benino, N. Kitamura, K. Fukumi
  • Journal Title: Journal of Physics: Conference Series Volume: 502 Pages: 012014
  • DOI: 10.1088/1742-6596/502/1/012014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure of Tm2 and Tm2C2 encapsulated in low-symmetry C82(Cs(6)) fullerene cage by single crystal X-ray diffraction (2014)
  • Author(s): Yuki Sado, Shinobu Aoyagi, Noriko Izumi, Ryo Kitaura, Tim Kowalczyk, Jian Wang, Stephan Irle, Eiji Nishibori, Kunihisa Sugimoto, Hisanori Shinohara
  • Journal Title: Chemical Physics Letters Volume: 600 Pages: 38-42
  • DOI: 10.1016/j.cplett.2014.03.047
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evidence of electronic polarization of the As ion in the superconducting phase of F-doped LaFeAsO (2014)
  • Author(s): Jungeun Kim, Akihiko Fujiwara, Tomohiro Sawada, Younghun Kim, Kunihisa Sugimoto, Kenichi Kato, Hiroshi Tanaka, Motoyuki Ishikado, Shin-ichi Shamoto and Masaki Takata
  • Journal Title: IUCrJ Volume: 1 Pages: 155-159
  • DOI: 10.1107/S2052252514005636
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hierarchical dielectric orders in layered ferroelectrics Bi2SiO5 (2014)
  • Author(s): Younghun Kim, Jungeun Kim, Akihiko Fujiwara, Hiroki Taniguchi, Sungwng Kim, Hiroshi Tanaka, Kunihisa Sugimoto, Kenichi Kato, Mitsuru Itoh, Hideo Hosonog, Masaki Takata
  • Journal Title: IUCrJ Volume: 1 Pages: 160-164
  • DOI: 10.1107/S2052252514008008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crystal Structures of Stacked Ionic Assemblies of Tetracationic and Tetraanionic Porphyrins (2014)
  • Author(s): Yasuyuki Yamada, Satoru Matsumoto, Kazushi Yamada, Toshio Nishino, Nozomi Mihara, Kunihisa Sugimoto, Kentaro Tanaka
  • Journal Title: Chemistry Letters Volume: 43 Pages: 1377-1379
  • DOI: 10.1246/cl.140392
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hirshfeld atom refinement for modelling strong hydrogen bonds (2014)
  • Author(s): Magdalena Woi ´nska, Dylan Jayatilaka, Mark A. Spackman, Alison J. Edwards, Paulina M. Dominiak, Krzysztof Wo´zniak, Eiji Nishibori, Kunihisa Sugimoto, Simon Grabowsky
  • Journal Title: Acta Crystallographica Section A Volume: A70 Pages: 483-498
  • DOI: 10.1107/S2053273314012443
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 放射光X線による構造解析の現状と将来 (2014)
  • Author(s): 杉本邦久
  • Organizer: 日本結晶学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学本郷キャンパス（東京都文京区）
  • Year and Date: 2014-11-01 – 2014-11-03
  • Invited
• [Presentation] Direct Visualization of Energy-transferred Excited State in Europium Complex with a Single Helical Ligand (2014)
  • Author(s): Kunihisa Sugimoto, Akihiko Fujiwara, Masaki Takata, Hiroshi Tanaka, Miki Hasegawa
  • Organizer: International Union of Materials Research Societies, International Conference in Asia
  • Place of Presentation: 福岡大学七隈キャンパス（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2014-08-24 – 2014-08-28
• [Presentation] Direct Visualization of Energy-transferred Excited State in Eu Complex (2014)
  • Author(s): Kunihisa Sugimoto, Akihiko Fujiwara, Masaki Takata, Hiroshi Tanaka, Miki Hasegawa
  • Organizer: XXIII Congress and General Assembly, International Union of Crystallography
  • Place of Presentation: Montreal, Canada
  • Year and Date: 2014-08-05 – 2014-08-12
• [Remarks] 杉本 邦久さんのプロフィール
  • URL: http://www.spring8.or.jp/ja/memberdata/06544