2016 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of Arc gene transcription by SRF cofactors: mechanism and application for drug design in ASD
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26460064
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
田渕 明子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 准教授 (40303234)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | SRF / MKL / Arc / 遺伝子発現 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳内遺伝子発現は、神経機能分子の供給源として記憶学習に不可欠であり、その破綻が神経疾患発症の一因になっている。申請者らは、転写因子SRFとそれに結合するSRFコファクターである MKL に着眼し、その機能の解明する研究を実施している。本研究実績として、神経機能分子Arcの遺伝子活性化にMKLが関与していることを明らかにしている。特にRNA干渉によるノックダウン実験で、MKL2が活性化に積極的に関与していることを明らかにした。また、クロマチン免疫沈降法により、MKLがArc遺伝子に結合していることを示した。過剰発現実験により、SRFコファクターであるTCFの抑制活性を検証したが、顕著なArc遺伝子活性化の抑制効果は認められなかった。
一方、申請者らは、神経選択的発現を示す新規 MKL2 アイソフォーム SOLOIST を発見しており、上記研究と平行してその機能解析を行った。その結果、SOLOISTが一連の最初期遺伝子群を活性化する機能があることを明らかにした。SRFは細胞骨格関連遺伝子も標的としているが、少なくともMKL2アイソフォームが最初期遺伝子を活性化するタイミングでは、MKL2アイソフォームは細胞骨格関連遺伝子群の活性化を顕著に引き起こさないことが明らかとなった。しかしながら、その際に既知のMKL2アイソフォームと比較を行ったところ、最初期遺伝子群の活性化の強さに違いがあることが明らかとなった。
また、SOLOIST KOマウスの作製を行った。ターゲティングベクターの構築、相同組換えES細胞の単離などの一連の作業を共同研究者とともに進め、現在キメラマウスの作製に成功している。
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[Presentation] Identification and characterization of SOLOIST, a novel neuronal isoform of SRF coactivator MKL2: comparison to other MKL2 isoforms.2016
Author(s)
Tanaka T, Ishibashi Y, Shoji S, Kubo Y, Hakamata T, Sakagami H, Fukuchi M, Okuno H, Bito H, Tsuda M
Organizer
The First International Symposium on Toyama-Asia-Africa Pharmaceutical Network
Place of Presentation
Toyama
Year and Date
2016-09-12 – 2016-09-13
Int'l Joint Research
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