2014 Fiscal Year Research-status Report
心不全発症における転写複合体制御メカニズム解明による新規治療ターゲットの探索
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26460071
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
森本 達也 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (50390779)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | GATA4 / p300 / 心筋細胞肥大 / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は内因性ヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を有する p300 と GATA 転写因子群の協力（p300/GATA経路）が心不全発症における遺伝子発現調節に極めて重要であることを示した。次に、p300/GATA経路の活性制御機構解明の為に、その結合タンパクを精製し、質量分析により網羅的に解析し73個同定した。本研究では、新規結合タンパクの中で、（１）p300/GATA4と直接結合し、（２）p300/GATA4による心肥大反応を変化させる、クロマチン修飾因子・転写制御因子である、(A)PRMT5/MEP50複合体、(B)SWI/SNF 複合体、(C)NuRD複合体、(D)N-CoR/SMRT複合体に着目し、p300/GATA経路制御機構の詳細な解明を行った。
PRMT5/MEP50複合体は、①p300を非対称的にジメチル化する、②p300によるGATA4のアセチル化を抑制する、③p300/GATA4によって相乗的に誘導される心肥大因子の転写反応を抑制する、④心筋細胞において、心肥大促進因子であるフェニレフリンによって誘導される心肥大因子の転写反応及び心筋細胞肥大を抑制した。次に、SWI/SNF 複合体に含まれるIni1/hSNF5やNuRD複合体に含まれるRbAp48/46を過剰発現させると、p300/GATA4による肥大反応を抑制することを見出した。さらに、N-CoR/SMRT複合体に含まれるTBL1を過剰発現させると、HDAC をp300/GATA4にリクルートすることにより肥大反応を抑制することを見出した。
さらなる詳細なメカニズムを解明することにより、p300/GATA4経路を制御する新規心不全治療薬のターゲットとなる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画が妥当であったため、実験は順調に進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
p300/GATA経路の活性制御機構解明の為に、その結合タンパクのトランスジェニックマウス及びノックアウトマウスを作成し、心不全発症メカニズムの検討を行うとともに、心筋梗塞ラット、高血圧性心疾患ラットを用いてp300/GATA4とその結合タンパクの結合能の変化解析を行う。
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[Journal Article] Optimal Dose-Setting Study of Curcumin For Improvement of eft Ventricular Systolic Funcion After Myocardial Infarction in Rats.2014
Author(s)
Sunagawa y, Sono S, Katanasaka Y, Funamoto M, Hirano S, Miyazaki Y, Hojo Y,Suzuki H, Morimoto E, Marui A, Sataka R, Ueno M, Wada H, Hasegawa K, Morimoto t
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Journal Title
J Pharmacol Sci
Volume: 126
Pages: 329-336
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Heart-specific PRMT5 overexpression promotes cardiac hypertrophy in mice2014
Author(s)
Yusuke Miyazaki, Yasufumi Katanasaka, Ryoga Sakurai, Hiroki Wakabayashi, Yoichi Sunagawa, Hiromichi Wada, Akira Shimatsu, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto, Hidetoshi Suzuki, Hiromichi Wada, Akira Shimatsu, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
第19回静岡健康・長寿学術フォーラム
Place of Presentation
静岡
Year and Date
2014-11-07
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[Presentation] WDR5, a novel GATA4-binding protein, suppresses p300/GATA4-dependent gene transcription2014
Author(s)
Nana Amano, Yasufumi Katanasaka, Yosuke Nagai, Yoichi Sunagawa, Hidetoshi Suzuki, Hiromichi Wada, Akira Shimatsu, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
第19回静岡健康・長寿学術フォーラム
Place of Presentation
静岡
Year and Date
2014-11-07
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[Presentation] Methylosome protein 50 promoted the association of Protein arginine methyltransferase 5 with p3002014
Author(s)
Yusuke Miyazaki, Yasufumi Katanasaka, Yukiko Nakagawa, Yoichi Sunagawa, Junya Nakada, Hidetoshi Suzuki, Hiromichi Wada, Akira Shimatsu, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
World Congress of Cardiology Scientific Sessions 2014
Place of Presentation
Melboume, Australia
Year and Date
2014-05-05
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[Presentation] MEK-1-dependent Phosphorylation of GATA4 Attenuates the Repressor Function of Novel GATA4 Binding Proteins, RbAp48/46, during Cardiomyocyte Hypertrophy2014
Author(s)
Yoichi Sunagawa, Yasufumi Katanasaka, Hidetoshi Suzuki, Naruto Hajika, Hiromichi Wada, Akira Shimatsu, Masatoshi Fujita, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
Organizer
第18回国際心血管生物学会
Place of Presentation
京都
Year and Date
2014-04-14 – 2014-04-17
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[Patent(Industrial Property Rights)] 心血管予防治療剤2014
Inventor(s)
森本達也、長谷川浩二、村上明、福田宏之、高橋健治
Industrial Property Rights Holder
静岡県公立大学法人、長谷川浩二、他
Industrial Property Rights Type
特許
Industrial Property Number
特許第5596317号
Filing Date
2014-04-18
Acquisition Date
2014-08-15
