2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the mechanism by which mutations of the FAM83H gene cause amelogenesis imperfecta
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26460081
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
久家 貴寿 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (20551857)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 祐治 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (10280918)
朝長 毅 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 プロテオームリサーチプロジェクト, プロジェクトリーダー (80227644)
齊藤 洋平 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (90411032)
佐々木 光穂 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 疾患モデル小動物研究室, プロジェクト研究員 (20432536)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | FAM83H / エナメル質 / 大腸がん / ケラチン骨格 / カゼインキナーゼ1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
FAM83Hは歯のエナメル質形成不全症の原因遺伝子であり、近年ではがんに関与することも示唆されている。本研究では、FAM83H関連疾患の発症メカニズムの解明を目指して、FAM83Hの機能解析を行い、FAM83Hが多機能なタンパク質であることを見出した。
ケラチン骨格を有する上皮系細胞において、FAM83Hがケラチン骨格の構造制御を介して、細胞間接着などを制御していることを明らかにした。さらに、FAM83H遺伝子変異体を細胞内に発現させると、ケラチン骨格が凝集し、デスモソーム形成が阻害されることを見出した。FAM83H遺伝子変異体の作用は、カゼインキナーゼ1（CK1）との結合に依存していたことから、FAM83H遺伝子変異体の効果はCK1機能のドミナントネガティブ阻害によるものと思われた。次に、FAM83H遺伝子改変マウスを作成し、遺伝子改変マウスの歯のエナメル芽細胞などを調べた。その結果、in vivoにおいても、FAM83H遺伝子変異で、ケラチン骨格が壊れ、細胞間接着が異常になることが明らかになった。遺伝子改変マウスでは、エナメル芽細胞の秩序だった細胞整列が破綻しており、これにより、エナメル質形成環境の構築が妨げられている可能性が考えられた。
一方で、ケラチンタンパク質の発現が低下した大腸がん細胞などでは、FAM83Hが細胞核内機能に関与している可能性が示唆された。ケラチン発現を失った細胞では、FAM83Hはスプライシング制御因子であるSONと結合することで核内に局在化した。FAM83Hの核内局在化に伴って、CK1も核内に局在化した。ヒト大腸がん腫瘍塊辺縁部の浸潤性大腸がん細胞で、ケラチンタンパク質の発現低下と、FAM83Hの核内移行が観察されてり、FAM83Hががん浸潤部でスプライシング等の核内機能の制御に関与している可能性が示唆された。
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[Journal Article] FAM83H and casein kinase I regulate the organization of the keratin cytoskeleton and formation of desmosomes2016
Author(s)
Kuga T, Sasaki M, Mikami T, Miake Y, Adachi J, Shimizu M, Saito Y, Koura M, Takeda Y, Matsuda J, Tomonaga T, Nakayama Y
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 6
Pages: 26557
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Fibrinogen alpha C chain 5.9 kDa fragment (FIC5.9), a biomarker for various pathological conditions, is produced in post-blood collection by fibrinolysis and coagulation factors2016
Author(s)
Kikuchi W, Nishimura M, Kuga T, Tsuchida S, Saito T, Satoh M, Noda K, Kodera Y, Tomonaga T, Nomura F
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Journal Title
Clinical Proteomics
Volume: 13
Pages: 27
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Yeast Two-Hybrid and One-Hybrid Screenings Identify Regulators of hsp70 Gene Expression2016
Author(s)
Saito Y, Nakagawa T, Kakihana A, Nakamura Y, Nabika T, Kasai M, Takamori M, Yamagishi N, Kuga T, Hatayama T, Nakayama Y
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Journal Title
Journal of Cellular Biochemistry
Volume: 117
Pages: 2109-2117
DOI
Peer Reviewed
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