2014 Fiscal Year Research-status Report
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26460090
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology |
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Principal Investigator |
萬谷 博 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究副部長 (20321870)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 糖鎖 / 脳神経疾患 / 老化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、家族性アルツハイマー病に見られる変異型APPにおけるバイセクティングGlcNAc型糖鎖の増加とアルツハイマー病脳におけるバイセクティングGlcNAc合成酵素GnT-III遺伝子の発現増加を報告してきた。今年度、アルツハイマー病脳におけるバイセクティング型糖鎖について解析した結果、APPを切断しアミロイドβ（Aβ）を産生する酵素であるBACE1がバイセクティングGlcNAc型糖鎖修飾を受けること、アルツハイマー病脳でバイセクティングGlcNAc型糖鎖を持つBACE1が増加すること、が明らかとなった。さらに、GnT-IIIノックアウトマウス（GnT-IIIの欠損によりバイセクティングGlcNAcを合成できないマウス）では、Aβ蓄積の減少が認められた。これらの結果から、BACE1上のバイセクティングGlcNAc型糖鎖の増加がAβ蓄積の原因となることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アルツハイマー病脳の解析から、GnT-III 遺伝子の増加によりBACE1の糖鎖がバイセクティングGlcNAc型に変化することが明らかになった点。さらに、GnT-III欠損マウスにおいてAβの蓄積が減少することが示された点。これらの結果から、我々が以前に報告した、アルツハイマー病脳におけるGnT-III 遺伝子の増加の意義について明らかにすることができた。さらに、BACE1におけるバイセクティングGlcNAc型糖鎖の増加がアルツハイマー病の発症や進行に密接に関わることを示すことができ、病態の一側面の解明に貢献できた。
本研究成果は、GnT-IIIの活性阻害などにより、バイセクティングGlcNAc型糖鎖修飾の量を制御することで、アルツハイマー病の予防や治療に応用できる可能性を示すものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
GnT-IIIに関する我々のこれまでの知見では、神経系培養細胞におけるGnT-IIIの過剰発現ではAβの産生量は減少することを報告しており、今回報告したGnT-III欠損マウスの結果と矛盾する。その要因として、培養細胞での強制発現系ではGnT-III活性が非常に高く、広範なタンパク質が高度にバイセクティングGlcNAc化されているため、他のタンパク質の糖鎖変化の影響が関与するためと考えられる。したがって、実際のアルツハイマー病脳では、BACE1などのGnT-IIIに親和性の高いタンパク質からバイセクティングGlcNAc化されることが病態に関わる可能性が考えられる。そこで、バイセクティングGlcNAc化の程度とAβ産生の関連やバイセクティングGlcNAc化による関連酵素活性への影響を調べる。
また、アルツハイマー病脳において発現が変化するGnT-III以外の糖鎖遺伝子による糖鎖修飾変化とAPP代謝の関連についても解析を進める。
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[Journal Article] An aberrant sugar modification of BACE1 blocks its lysosomal targeting in Alzheimer’s disease.2015
Author(s)
Kizuka, Y., Kitazume, S., Fujinawa, R., Saito, T., Iwata, N, Saido, T.C., Nakano, M., Yamaguchi, Y., Hashimoto, Y., Staufenbiel, M., Hatsuta, H., Murayama, S., Manya, H., Endo, T., Taniguchi, N.
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Journal Title
EMBO Mol. Med.
Volume: 7
Pages: 175-189
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Major glycan structure underlying expression of the Lewis X epitope in the developing brain is O-mannose-linked glycans on phosphacan/RPTPβ.2015
Author(s)
Yaji, S., Manya, H., Nakagawa, N., Takematsu, H., Endo, T., Kannagi, R., Yoshihara, T., Asano, M., Oka, S.
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Journal Title
Glycobiology
Volume: 25
Pages: 376-385
DOI
Peer Reviewed
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