2015 Fiscal Year Research-status Report
海馬神経細胞新生促進を目指した精神疾患予防・治療法の開発
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26460102
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| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
中川西 修 東北薬科大学, 薬学部, 准教授 (50296018)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野木 弘志 東北福祉大学, 健康科学部, 講師 (50610200)
根本 亙 東北薬科大学, 薬学部, 助手 (80635136)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 記憶障害 / うつ / 神経新生 / 脳由来神経栄養因子 / 嗅球摘出 / スカブロニン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度の研究により、嗅球摘出 (Olfactory bulbectomy: OBX) マウスの記憶関連行動障害やうつ様行動には、海馬歯状回における神経新生の抑制が関与している可能性を報告した (Nakagawasai et al., Behav. Brain Res. 297: 315-22, 2016)。今回、in vitroで神経突起進展促進効果を有するスカブロニンG (SG) 誘導体の有効性をOBXマウスを使用し検討した。さらに、その作用メカニズムを行動薬理学的並びに免疫組織化学的手法を駆使し解明した。
以前の研究結果より、神経成長因子と同様な神経突起進展作用を示すSG誘導体の中でもメチルエステル体 (SG-ME) を用いた。OBXマウスの脳室内にSG-MEを20μg/mouse投与した際、投与直後ではなく投与24時間後に記憶関連行動障害の改善が認められた。そのSG-MEの記憶関連行動障害改善効果は、脳由来神経成長因子 (BDNF) 抗体、BDNFが作用する受容体であるTrkB受容体アンタゴニストANA12、TrkB受容体下流のextracellular-regulated protein kinase (ERK)1/2阻害薬であるU-0126をそれぞれSG-MEと前処理又は同時投与することにより抑制された。さらに、共焦点レーザー顕微鏡を使用し、海馬歯状回における新生細胞の変化を観察したところ、OBXマウスでは著しい新生細胞の減少が認められたが、SG-MEを脳室内投与したOBXマウスの新生細胞は、コントロールレベルまで増加した。これらの行動薬理学的並びに免疫組織化学的結果から、SG-MEによる記憶関連行動障害の改善作用は、BDNFを遊離し、そのBDNFがTrkB受容体に結合しERK1/2を介し海馬歯状回において神経新生を促進している可能性を示唆した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規化合物であるSG-ME がBDNFの遊離を介し海馬の神経新生促進により記憶関連行動障害改善作用を示し、当初の計画通りメカニズムを明らかにしている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまで主に行動薬理学的手法で認められたSG-MEの記憶関連行動障害改善作用のメカニズムについて分子生物学的並びに電気生理学的手法により詳細に検討する。
一昨年度、BDNF微量注入による神経新生促進作用は、ERK/ cAMP response element binding protein (CREB)シグナル経路を活性化していることをウエスタンブロット法により認めていることから、SG-MEをOBXマウスに脳室内投与した際のBDNFの定量、CREBの活性化をウエスタンブロット法により検討する。さらに、CREBのリン酸化が海馬歯状回のどの細胞のタイプで認められるか二重染色法により検討する。
SG-ME投与後の海馬スライスを用いシナプス可塑性である長期増強作用 (LTP)に影響を及ぼすか電気生理学的検討を行う。
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| Causes of Carryover |
2016年4月に掲載の論文（実績としては平成28年度に記載予定）がカラーの図が多く掲載料および別刷り代の請求額が高額であった。その支払いをする為残しておいた経費であったが、受領書の遅延により残金が発生してしまった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今回発生した残金を年度初めに使用し、さらに、もうすでに年度末から年度初めにかけ動物や試薬等の購入を継続していることから今回の予算はすべて計画通り使用できる。
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[Journal Article] BE360, a new selective estrogen receptor modulator, produces antidepressant and antidementia effects through the enhancement of hippocampal cell proliferation in olfactory bulbectomized mice.2016
Author(s)
Osamu Nakagawasai, Wataru Nemoto, Hiroshi Onogi, Takahiro Moriya, Jia-Rong Lin, Takayo Odaira, Fukie Yaoita, Takumi Ogawa, Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo, Koichi Tan-No
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Journal Title
Behav Brain Res
Volume: 297
Pages: 315-322
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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